细胞色素 c 氧化酶组装因子 COX14; COX14

COX14，酿酒酵母，同源物
染色体 12 开放解读码组 62; C12ORF62

HGNC 批准的基因符号：COX14

细胞遗传学定位：12q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:50,112,236-50,120,453（来自 NCBI）

▼ 说明

复合物IV，或称细胞色素c氧化酶（COX），是线粒体呼吸链的末端酶，催化分子氧对细胞色素c的氧化。COX 组装需要 C12ORF62 蛋白（Weraarpachai et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Weraarpachai et al.（2012）通过在染色体12的一个区域中寻找与致命性新生儿乳酸性酸中毒相关的基因，然后进行PCR，克隆了C12ORF62。推导的 57 个氨基酸蛋白具有中央跨膜结构域，计算分子量约为 6 kD。数据库分析预测 C12ORF62 广泛表达。转染的 HEK293 细胞的分级分离和蛋白质印迹分析显示线粒体膜中表达表位标记的 C12ORF62。C12ORF62 的直系同源物仅在脊椎动物中检测到。

▼ 基因功能

Weraarpachai et al.（2012）发现通过小干扰RNA敲低正常人成纤维细胞中的C12ORF62会导致COX组装缺陷并降低COX活性。分级分离的 HEK293 细胞的尺寸排阻色谱和免疫共沉淀分析表明 C12ORF62 与新合成的 COX 核心子单元相互作用。C12ORF62 与一小部分 COX I（MTCO1；516030）和COX IV（参见123864），它们使COX组装的最早步骤成核。C12ORF62还与线粒体延伸因子EF-tu（TUFM；602389），其功能为伴侣和线粒体转录因子。Weraarpachai et al.（2012）得出结论，C12ORF62 在 COX I 的合成与随后新生子单元组装成 COX 全酶复合物的偶联中发挥作用。

Szklarczyk et al.（2012）发现HEK293细胞中C12ORF62的过度表达降低了COX全复合物和几种单独的COX蛋白的蛋白质含量。亲和纯化揭示了 C12ORF62 与 COX1 的直接相互作用。

▼ 基因结构

Weraarpachai et al.（2012）确定C12ORF62基因有2个外显子，第一个是非编码外显子。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据C12ORF62序列（GenBank BC007849）与基因组序列（GRCh37）的比对，将C12ORF62基因定位到染色体12q13.12。

Weraarpachai et al.（2012）将 C12ORF62 的小鼠直系同源物对应到与人类染色体 12 具有同线性同源性的染色体 15 区域。

▼ 分子遗传学

3 名同胞，父母为葡萄牙近亲所生，患有线粒体复合物 IV 缺陷，核型 10（MC4DN10；Weraarpachai et al.（2012）在C12ORF62基因（M19I；619053）中发现了一个纯合突变，导致新生儿期严重代谢性酸中毒和死亡。614478.0001）。对患者成纤维细胞的生化分析显示，COX 活性降低至对照的 30% 至 40%，这与完全组装的 COX 数量的特定减少有关。通过免疫印迹分析在患者成纤维细胞中未检测到 C12ORF62 蛋白，野生型 cDNA 的逆转录病毒表达挽救了生化表型。此外，siRNA介导的C12ORF62敲低再现了对照细胞中的生化缺陷，并在患者细胞中加剧了这种缺陷。这些发现表明 C12ORF62 是协调 COX 组装的早期步骤所必需的，特别是 MTCO1 的合成。该突变是通过结合微细胞介导的染色体转移、纯合性作图和转录谱分析来发现的。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 线粒体复合体 IV 缺陷，核 10 型（1 家族）

COX14、MET19ILE

3 名同胞，父母为葡萄牙近亲所生，患有线粒体复合物 IV 缺陷，核型 10（MC4DN10；619053），Weraarpachai et al.（2012）在C12ORF62基因中发现了一个纯合的88G-A转换，导致met19到ile（M19I）的取代。对患者成纤维细胞的生化分析显示，COX 活性降低至对照的 30-40%，并且与完全组装的 COX 数量的特定减少相关。通过免疫印迹分析在患者成纤维细胞中未检测到 C12ORF62 蛋白，野生型 cDNA 的逆转录病毒表达挽救了生化表型。此外，siRNA介导的C12ORF62敲低再现了对照细胞中的生化缺陷，并在受试者细胞中加剧了这种缺陷。这些发现表明C12ORF62对于COX组装的早期步骤的协调是必需的，特别是COX I（MTCO1；516030）。