常染色体显性智力发育障碍 53; MRD53

智力低下，常染色体显性遗传 53

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体显性智力发育障碍-53（MRD53）是由染色体5q32上CAMK2A基因（114078）杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Kury等人（2017）报告了14名北欧血统或来自美国的无亲属关系的精神运动发育迟缓和轻度至重度智力障碍（ID）患者。患者年龄从1.5岁到18岁不等；7 名患者被归类为严重 ID。常见特征包括肌张力减退、行走迟缓或无法行走、言语迟缓或缺席以及行为异常，包括自闭症特征。4 名患者出现癫痫发作，但只有 2 名患者出现脑电图异常。大多数患者的脑成像结果正常，但其中一名患者胼胝体增厚，另一名患者患有出生后小头畸形和轻度白质缺乏。一些患者具有不同的畸形面部特征，例如眼距过低、内眦赘皮、下斜睑裂或斜视。没有显着的共同附加特征。其中一名患者（患者5）先前已被Iossifov等人（2014）报道过。

Akita等人（2018）报告了3名无关的MRD53患者。所有患者均在婴儿期出现癫痫发作，并且神经系统发育严重受损。两名患者患有难治性癫痫发作，而一名患者在 11 个月大时癫痫发作消失。他们的整体生长较差，头围较小，并且存在严重的智力障碍。其中一个卧床不起，另一个不能坐，第三个一岁时就能走路。他们分别在 13 岁、5 岁和 16 岁时都不会说话。其他特征包括肌张力低下、肌阵挛、运动过度和刻板行为。脑部影像学显示 1 名患者出现进行性小脑萎缩。这些患者是从 976 名接受全外显子组测序的患有神经发育障碍的个体中确定的。

▼ 分子遗传学

Kury等人（2017）在14名无关的MRD53患者中鉴定出了CAMK2A基因的12种不同的杂合突变（参见例如114078.0001-114078.0005）。大多数患者的突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。其中 13 个变异是从头发生的；无法获得 1 名患者的父亲 DNA。共有8个错义变异，包括1个在3例患者中发现的复发变异（P212L）、3个剪接变异和1个移码变异。一些变体的体外功能表达研究显示出不同程度的异常：H282R（114078.0004）导致突变蛋白水平下降，而其他错义变体则没有。CAMK2A Thr286 处的自磷酸化对于自主（钙孤立）功能至关重要。E109D（114078.0002）和H282R导致Thr286位点自身磷酸化显着增加，而F98S（114078.0001）和E183V（114078.0003）显示Thr286磷酸化显着减少，而T286P（114078.0005）没有表现出磷酸化。其他几种变体（P212L、P138A 和 P235L）显示出与野生型相似的 Thr286 磷酸化水平。使用子宫内电穿孔将人 CAMK2A 变体转染到脑室下区的小鼠胚胎神经元中，结果表明与野生型相比，Thr286 磷酸化减少（F98S 和 E183V）或增加（E109D 和 H282R）的变体导致神经元迁移减少。T286P 完全阻断神经元迁移，但在体外似乎也显示出显着的功能获得效应。相反，CAMK2A 的过表达或敲低，以及对 Thr286 磷酸化没有影响的变体的表达，不会影响神经元迁移。这些变体似乎以显性负向方式发挥作用。研究结果强调了严格控制的 CAMK2A 自身磷酸化对于正常神经元功能的重要性，并表明该事件的破坏可能会损害突触可塑性和学习能力，从而导致神经发育缺陷。

Akita等人（2018）在3名无关的MRD53患者中发现了CAMK2A基因的从头杂合突变（114078.0007-114078.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。一些变体的分子模型和体外研究表明，它们会破坏自动调节域，导致自动抑制和组成性激活的丧失，这与功能的获得一致。

▼ 动物模型

Stephenson等人（2017）发现携带Camk2a E183V突变（114078.0003）的转基因小鼠表现出行为异常，包括多动、重复行为、社交缺陷和探索行为减少。这些变化与 Camk2a 定位和 Thr286 处的自磷酸化破坏有关。进一步的研究表明，突变蛋白通过泛素化系统降低了稳定性并增加了周转率。