脆性 X 震颤/共济失调综合征; FXTAS

脆性 X 震颤/共济失调综合征（FXTAS）是由 FMR1 基因（309550.0004）中扩展的三核苷酸重复引起的。

在 FXTAS 中，扩展重复的大小范围为 55 到 200 个重复，被称为“前突变”；重复次数超过 200 个的完全重复扩展会导致脆性 X 综合征（FXS；300624）（Jacquemont et al., 2003）。

▼ 说明

Jacquemont 等人（2007）对脆性 X 综合征（他们将其定性为一种神经发育障碍）和 FXTAS（将其定性为神经退行性疾病）进行了综述。Amiri 等人（2008）对 FXTAS 进行了综述，并指出该疾病的发病机制与脆性 X 综合征不同。FXTAS 结果形成了 FMR1 RNA 功能的毒性增益，而脆性 X 综合征则是 FMR1 功能丧失的结果。

通过有脆性X综合征先证者的家庭确定，FXTAS在50岁及以上男性携带者中的外显率至少为33%（Hagerman and Hagerman, 2004）；其在女性携带者中的外显率约为5-10%（Greco et al., 2008）。

▼ 临床特征

Hagerman et al.（2001）报道了 5 名患有脆性 X 前突变的男性，重复次数从 78 到 98 不等，他们在 60 岁时出现进行性意向性震颤、帕金森病、认知能力下降、MRI 普遍萎缩和阳痿。其中两名患者是大学教授，一名拥有教育学博士学位。FMR1 mRNA 水平比正常水平高 2 至 4 倍，作者认为这导致了致病性功能获得效应。Leehey等人（2003）报道了两名无关的男性，他们在58岁和49岁时出现原发性震颤，后来被发现携带脆性X前突变（分别为90和160次重复）。除了致残性意向性震颤外，两名患者还存在串联步态困难、全身性脑萎缩和 FMR1 mRNA 升高。

Berry-Kravis等人（2003）将21名脆性X前突变携带者（7名男性和14名女性）与16名非携带者进行比较，发现男性前突变携带者的姿势和运动性震颤以及肢体共济失调显着增加，通过标准量表评分进行测量。女性携带者和对照组在任何方面都没有差异。

迟发性震颤、步态不稳和痴呆可能与智力正常的脆性 X 综合征前突变携带者的男性脑萎缩有关。Rogers et al.（2003）通过电话调查表明，这种关联可能是因果关系而不是巧合。这些前突变男性是通过他们女儿的儿子之一患有脆性 X 综合征而确定的祖父。对照对象是家庭中相应的祖父。

Jacquemont 等人（2003）证明，脆性 X 前突变的携带者可能会受到多系统、进行性神经系统疾病的影响，他们将其称为“脆性 X 震颤/共济失调综合征”。他们提出了一系列 26 名患者，全部为年龄超过 50 ，是脆性 X 前突变的携带者，并患有具有 2 个主要临床特征的神经系统疾病，即小脑性共济失调和/或意向性震颤。其他记录的症状包括短期记忆丧失、执行功能缺陷、认知能力下降、帕金森症、周围神经病变、下肢近端肌肉无力和自主神经功能障碍。小脑中脚和邻近小脑白质中 T2 信号强度增加的对称区域被认为对这种神经系统疾病高度敏感，它们的存在是这一系列病例的放射学纳入标准。分子发现包括 mRNA 升高和 FMR1 蛋白水平低于正常水平或轻度降低。这些患者的临床表现，加上 MRI 上可见的特定病变和神经病理学发现，可以更完整地描述这种脆性 X 前突变相关的震颤/共济失调综合征，并将其与其他运动障碍区分开来。

Macpherson et al.（2003）进一步证明FMR1基因的前突变可能具有临床效果。他们分析了一组接受脊髓小脑共济失调基因遗传分析的神经退行性疾病患者，发现 59 名男性中有 3 人携带前突变。

Hagerman等人（2004）描述了5名FMR1前突变女性携带者，她们出现震颤和共济失调症状，并被诊断为FXTAS。与 FXTAS 的男性患者不同，这些女性中没有人患有痴呆症。之前的 FXTAS 研究中并未报道过女性，这表明她们可能相对免受这种疾病的影响。5 名患者中的 1 名获得了脑组织，死者享年 85 岁；显微镜检查显示核内神经元和星形细胞内含物，与之前报道的 FXTAS 男性的发现一致。

Hagerman and Hagerman（2004）指出，FMR1基因前突变等位基因（55至200个CGG重复）的携带者可出现3种不同临床疾病中的一种或多种：脆性X谱上的轻度认知和/或行为缺陷；卵巢早衰；和脆性 X 震颤/共济失调综合征。

Biancalana 等人（2005）报道了一位患有 FXTAS 的女性，她的 FMR1 前突变有 135 个 CGG 重复。她最初被诊断患有多系统萎缩并伴有小脑症状。该患者有长期双相情感障碍病史，并在 54 岁时出现进行性共济失调步态。58 岁时检查显示步态和肢体共济失调、强直、反射亢进和膀胱失禁。64 岁时，她因构音障碍、后颈、吞咽困难和水平眼球震颤卧床不起，并于 65 岁时去世；她并没有精神错乱。

Brussino 等人（2005）在 275 名患有成年散发性进行性小脑性共济失调的无关意大利男性中，有 6 名（2.2%）发现了 FMR1 前突变，重复次数为 83 至 109 次。当仅考虑 50 岁以后发病的患者时，频率增加至 4.2%。其中一名先证者的两名亲属也受到影响。发病年龄为 53 至 69 ，所有个体在神经放射学检查中均出现小脑萎缩。与之前的报告相反，该组中震颤并不常见，仅 8 个人中的 3 人出现震颤。

Hall等人（2005）通过对患者数据的回顾性分析发现，56名FXTAS患者最初有98次既往诊断，最常见的是帕金森病、震颤、共济失调、痴呆或中风。对已发表研究的回顾表明，539名诊断为共济失调的患者中，有16名（3%）是FMR1前突变携带者。Hall et al.（2005）建议，对于 50 岁以上患有不明原因小脑共济失调的男性，以及 50 岁以上患有动作性震颤、帕金森症或痴呆症且有发育迟缓家族史的男性，应进行 FMR1 DNA 检测、自闭症、智力低下或卵巢早衰，或 MRI 上有小脑中脚征的人。

Loesch等人（2005）利用MRI发现，与21名年龄匹配的对照组相比，8名老年男性前突变携带者（平均年龄58.9岁）的大脑、小脑和大脑皮层体积显着缩小。大脑总体积和大脑体积与 FMR1 基因中 CGG 重复的数量呈负相关。与对照组相比，8 名前突变携带者的海马体积也有所增加，这表明神经发育发生了变化，例如缺乏正常的突触修剪。

Bacalman 等人（2006）描述并量化了一组具有 FMR1 前突变等位基因且已形成 FXTAS 表型的男性中出现的神经精神症状。对 14 名患有 FXTAS 综合征的男性携带者和 14 名年龄和教育程度匹配的对照者进行了神经精神量表（NPI）概况、正式认知测试和遗传分析的评估。与对照组相比，FXTAS 男性的 NPI 总分显着更高（p 小于 0.004），并且在激越/攻击、抑郁、冷漠、去抑制和易怒量表上的得分显着更高（每个 p 值均小于 0.004）。简易精神状态检查中的认知表现与 NPI 中症状的严重程度无关。Bacalman et al.（2006）发现FXTAS的神经精神表现似乎聚集为额叶皮层下痴呆。他们强烈建议临床医生遇到患有临床痴呆和运动症状的患者，建议 FXTAS 考虑进行基因检测，以确定患者的痴呆综合征是否继发于脆弱的 X 前突变携带者状态，这可能对其他家庭成员产生进一步的影响。

在脑部 MRI 研究中，Adams 等人（2007）观察到，与患有 FXTAS 的男性相比，患有 FXTAS 的女性小脑中脚体积的减少不太明显（分别减少了 13% 和 58%）。与性别匹配的未受影响的前突变携带者和对照相比，受影响的男性和女性的全脑体积明显较小，白质异常增加。未受影响的前突变携带者和对照之间没有差异。在男性前突变携带者中，小脑体积的减小与 CGG 重复长度的增加和更晚期的临床疾病相关，但在女性中则不然。与受影响的男性相比，受影响的女性的放射照相结果更温和，表明女性可能存在缓冲效应。

Goncalves等人（2007）报道了一名69岁男性，其携带85个重复的前突变等位基因，他出现了隐居、冷漠行为、不平衡和步态困难。70 岁时，他出现严重的认知障碍，提示额叶皮质下网络受累。MRI 显示小脑中脚和小脑半球白质病变，伴有弥漫性脑萎缩。他的孙子患有完全脆性X智力低下综合症。Goncalves et al.（2007）强调了FXTAS在老年患者中的异常表现。

Hagerman et al.（2007）报道了 5 名不相关的 FXTAS 患者，他们均出现周围神经病变。

Greco et al.（2008）报道了一名女性被诊断患有复发缓解型多发性硬化症（MS；参见 126200），38 ，被发现有 75 个重复的 FMR1 前突变等位基因。临床特征包括远端感觉丧失、意向性震颤、步态共济失调、痉挛性截瘫、短期记忆缺陷、进行性构音障碍、去抑制和抑郁。她因进行性记忆障碍和运动控制丧失而去世，享年 52 岁。尸检显示大脑和小脑白质中存在脱髓鞘斑块、反应性星形细胞增多以及星形胶质细胞和皮质神经元中的核内包涵体。Greco等人（2008）指出FXTAS和MS的临床特征重叠，并表明病理过程可能相关或相加。

Coffey等人（2008）评估了146名具有（18名患者）或不具有（128名患者）FXTAS（震颤和步态共济失调）核心特征的女性携带者和69名年龄匹配的对照。与对照组相比，FXTAS 携带者的甲状腺疾病史患病率显着升高（50% vs 15.4%；p = 0.0096），高血压（61.1% vs 18%；p = 0.002），癫痫发作（22.2% vs 0%；p = 0.0077），周围神经病变（52.9% vs 9.1%；p = 0.004）和纤维肌痛（43.8% vs 9.4%，p = 0.0097）。与对照组（10.1%）相比，非FXTAS携带者组中甲状腺疾病更常见（17.3%），但无统计学意义。Coffey et al.（2008）建议对所有女性前突变携带者进行甲状腺功能研究，特别是那些具有FXTAS特征的携带者。

Hunter等人（2008）发现，与75名男性对照相比，63名50岁以下的中间（20至55个重复）或前突变（55至199个重复）FMR1等位基因男性携带者的神经心理学测试分数没有显着差异。对 389 名女性中间或前突变等位基因携带者的比较显示，与 117 名女性对照相比，重复长度增加和自我报告的注意力困难存在相关性，但其他神经心理学测试分数没有差异。

Soontarapornchai等人（2008）观察到，与未受影响的前突变携带者和对照相比，16名男性FXTAS前突变携带者的运动神经和感觉神经的周围神经传导速度略有降低。较长的 CGG 重复数与传导速度减慢之间存在相关性，表明前突变是一个因果因素。

Sevin等人（2009）在一项针对74名50岁以上男性（包括35名FMR1前突变等位基因携带者和39名对照）的研究中发现，那些具有大FMR1前突变等位基因（70至200个重复）的人的风险增加6倍与对照组相比，认知能力下降。认知障碍的外显率随着等位基因大小的增加而增加：70 至 200 次重复的外显率为 33.3%，而 55 至 69 次重复的外显率仅为 5.9%，对照组为 5.1%。在某些情况下，观察到认知障碍先于运动症状出现。

Rodriguez-Revenga 等人（2010）报道了 2 个不相关的西班牙家庭，其中 2 位患有 FXTAS 和痴呆症且具有扩展 CGG 重复序列（分别为 98 和 88 重复）的母亲向每个家庭遗传了扩展 CGG 重复序列（分别为 156 和 134）。他们的女儿。这对母亲分别在 73 岁和 56 岁时出现步态共济失调和震颤症状，并发展为额叶功能障碍。MRI 显示大脑、小脑和脑干萎缩，这位老年妇女的壳核和小脑中脚有明显的高信号。女儿们分别年龄为 58 岁和 44 ，分别在 54 岁和 29 岁时出现震颤。这位年长的妇女还患有步态共济失调。两个女儿都表现出微妙的认知缺陷，特别是在执行功能和工作记忆方面。脑部 MRI 显示轻度大脑和小脑萎缩，基底神经节有不同程度的高信号。所有 4 名女性的其他特征包括 3 名女性出现听力损失、4 名女性出现肌肉疼痛、3 名女性出现纤维肌痛、2 名女性出现甲状腺功能减退。与对照组相比，所有患者的外周血细胞均显示 FMR1 mRNA 水平升高，并且全部都显示出偏向的 X 染色体失活。有利于突变等位基因。研究结果扩大了女性 FXTAS 的表型。

▼ 诊断

鉴别诊断

Ng 等人（2020）报道了一名东亚裔男性，64 岁时出现认知障碍。他没有类似疾病的家族史，也没有运动体征。脑成像显示灰白质交界处存在弥散加权成像（DWI）信号，这是 NIID（603472）的特征，以及 MCP 征（大脑中脚的 T2 加权异常）。他被预测患有NIID，但遗传分析显示NOTCH2NLC基因（618025.0001）中的致病性重复扩增呈阴性。根据Sone et al.（2016）的建议，作者测试了FMR1基因并发现了异常的重复扩增（110个CGG重复），证实了FXTAS的诊断。作者强调，对于使用 MRI 作为神经退行性疾病筛查工具的患者，需要进行包括 NOTCH2NLC 和 FMR1 在内的基因研究。

▼ 分子遗传学

Hagerman等人（2001）在5名患有FXTAS的男性中发现了FMR1基因的前突变，重复次数从78到98不等（309550.0004）。FMR1 mRNA 水平比正常水平高 2 至 4 倍，作者认为这导致了致病性功能获得效应。

Leehey等人（2003）在两名患有FXTAS的无关男性中发现了脆弱的X前突变（分别为90和160个重复）。

▼ 发病机制

Berry-Kravis等（2003）在FXTAS患者中发现，前突变与含有CGG重复序列的FMR1 mRNA水平升高有关，这可能会干扰核功能并导致神经退行性症状。

Arocena 等人（2005）指出，FXTAS 似乎只影响前突变等位基因的携带者，这些携带者在外周血白细胞和脑组织中具有正常或接近正常的 FMR1 蛋白水平，这表明 FXTAS 可能是由毒性增益引起的。 FMR1 mRNA 本身的功能。在人神经SK细胞中，88个重复的预突变等位基因的表达导致含有热休克蛋白α-B-晶状体蛋白（CRYAB；123590）和层压板空调（LMNA；150330）。扩增的 FMR1 重复序列具有细胞毒性。研究结果表明，FXTAS 的神经病理学可能部分是由核纤层蛋白 A/C 功能失调介导的，这与 FXTAS 患者中常见的周围神经病变一致。

通过对 11 名患有 FXTAS 的男性进行尸检，Greco 等人（2006）报告了显着的大脑和小脑白质疾病、星形细胞病理学，包括增大的包含物星形胶质细胞以及大脑和脊髓中的核内包涵体。检查的 8 名患者中有 7 名患有小脑中脚海绵样变。FMR1 基因中 CGG 重复的数量与核内包涵体的数量之间存在高度显着的相关性。对 FXTAS 患者细胞内包涵体的分析表明，它们含有 FMR1 mRNA、核纤层蛋白 A/C、神经丝和泛素（UBB；UBB；191339）（岩桥等，2006）。

Handa et al.（2005）发现转录但未翻译的扩展CGG前突变等位基因对人类细胞有毒，微阵列分析检测到多种基因的表达改变，包括CASP8（601763）、CYFIP1（606322）、NTS（ 162650）和UBE3A（601623），经RT-PCR分析证实。

Jin等人（2007）利用小鼠和果蝇脑裂解液进行凝胶迁移分析，然后进行蛋白质纯化和质谱分析，结果表明RNA结合蛋白Pur-α（PURA；600473）绑定（CGG）105。Pur-α 以序列特异性方式结合 CGG 重复序列，FXTAS 果蝇模型中 Pur-α 的过表达以剂量依赖性方式抑制 CGG 重复序列介导的神经变性。此外，免疫组织化学分析表明Pur-α在野生型果蝇眼中普遍表达，但在表达（CGG）105的果蝇眼中它被隔离在包涵体中。人 PURA 存在于死后 FXTAS 脑组织的泛素阳性包涵体中。Jin et al.（2007）假设PURA通过结合前突变CGG重复序列而脱离其正常功能，导致FXTAS的病理变化。

Loesch 等人（2011）对 14 名前突变和灰区 FMR1 等位基因的男性携带者和 24 名帕金森病男性样本中鉴定的非携带者进行了详细的临床评估和基因检测。与年龄、诊断、疾病持续时间和治疗相匹配的疾病对照相比，前突变和灰色地带携带者表现出更严重的症状。帕金森病运动评分和认知能力下降的程度与 CGG 重复序列的大小以及血液白细胞中反义 FMR1 和细胞色素 C1（123980） mRNA 的升高水平显着相关。此外，载体显示NADH脱氢酶子单元-1线粒体基因（ND1或MTND1；516000）全血。Loesch et al.（2011）得出结论，灰色区域和低端前突变中的小 CGG 扩展 FMR1 等位基因在帕金森病表型的发展中发挥着重要作用，可能是通过涉及线粒体的升高的有义和/或反义 FMR1 转录本的细胞毒性作用。功能障碍并导致进行性神经变性。

Silva等人（2013）总共研究了44个不相关的FMR1预突变携带者，其中22个带有FXTAS，22个没有FXTAS，并对它们进行了ApoE位点的基因分型（107741）。所有检测到的 ApoE4（107741.0016）纯合基因型携带者，7 名 ApoE4/3（107741.0015）基因型携带者中，6 名（85.7%）为 FXTAS 患者，而只有 40% 的 ApoE3/3 基因型携带者属于 FXTAS 组。这些结果表明，ApoE4等位基因的存在会增加发生FXTAS的风险（OR = 12.041；p = 0.034）。Silva et al.（2013）得出结论，至少 1 个 ApoE4 等位基因的存在是个体易患 FXTAS 的遗传因素。

▼ 群体遗传学

Loesch et al.（2009）在228名患有特发性帕金森病的澳大利亚男性中鉴定出4个FMR1前突变等位基因携带者（分别为56、58、83和87个CGG）；576个对照中未发现前突变等位基因（p = 0.006）。前突变携带者的频率为1.75%，与人群频率范围约0.1%至0.4%相比几乎增加了10倍。与对照组相比，患者中“灰色地带”等位基因（范围为 40 至 54 个 CGG 重复）的携带者也显着增多（比值比为 2.36；p = 0.012）。Loesch等人（2009）提出，前突变和灰区FMR1等位基因都可能导致帕金森病的易感性增加，并且当扩增较小时，扩增的FMR1 mRNA也可能发生毒性作用。

▼ 动物模型

Willemsen et al.（2003）描述了对转基因小鼠大脑进行的神经组织学、生物化学和分子研究，这些转基因小鼠在人FMR1中具有扩展的CGG重复序列（102至110个重复序列），并报道了Fmr1 mRNA水平升高和核内包含泛素、Hsp40（参见 604572），以 20S 催化核心配合物的 SG 体为组成部分。在生命过程中观察到内含物的数量和大小均有所增加，这与人类小脑震颤/共济失调综合征的进展特征相关。Willemsen et al.（2003）得出的结论是，在重复扩增小鼠中的观察结果支持了 Fmr1 基因通过 CGG 扩增本身或通过 mRNA 水平在包涵体形成中的直接作用，并表明了 Fmr1 基因的存在之间的相关性。大脑不同区域的核内包涵体以及有症状的前突变携带者的临床特征。

Jin等人（2003）使用异源转录本（EGFP）在果蝇中表达了90个CGG重复的人类FMR1前突变等位基因。单独扩增的 RNA 会诱导神经元特异性变性，如在视网膜细胞中观察到的，其特征是 Hsp70（见 140550）- 和泛素阳性包涵体，与 FXTAS 患者中观察到的类似。研究结果表明有毒 RNA 介导的功能获得在 FXTAS 中发挥作用。

FXTAS 转基因果蝇模型中，含有 90 个 CGG 重复序列的人 FMR1 的 5 素 UTR 在眼睛中特异性表达，导致小眼紊乱、色素脱失和感光神经元进行性丧失。Sofola et al.（2007）发现人类CUGBP1（601074）的过度表达抑制了FXTAS果蝇的眼部神经退行性表型。CUGBP1不直接与CGG重复序列相互作用，而是通过HNRNPA2B1（600124）进行相互作用。人 HNRNPA2B1 的 A2 亚型或果蝇直系同源物的表达也抑制了 FXTAS 果蝇的眼睛表型。

Hashem et al.（2009）在小鼠 Fmr1 5-prime UTR 或 EGFP（增强型绿色荧光蛋白）5-prime UTR 的背景下，特别是在浦肯野神经元中，生成了表达人类 90 CGG 前突变的小鼠，以便分离Fmr1 改变对 CGG 重复的影响，并提供证据证明 CGG 重复对于引起与人类 FXTAS 类似的病理是必要且充分的。CGG（90）-EGFP足以产生泛素阳性核内包涵体形成。他们还证明 CGG（90）-EGFP 过度表达会导致浦肯野神经元轴突肿胀和神经毒性，并导致神经运动学习能力随年龄进行性下降的小鼠表型。Hashem等人（2009）得出结论，在Fmr1 mRNA背景之外的浦肯野神经元中表达的CGG可能导致哺乳动物系统中的神经元病理学，并且RNA中扩展的CGG重复是FXTAS中神经变性的可能原因。