铁粒幼细胞性贫血，1; SIDBA1

贫血、铁粒细胞、X染色体连锁；XLSA
贫血，低色素；ANH1
贫血，遗传性铁粒幼细胞
遗传性缺铁性贫血

铁粒幼细胞贫血-1（SIDBA1）是由编码δ-氨基乙酰丙酸合酶-2（ALAS2；ALAS2；）的基因突变引起的。301300）在染色体 Xp11 上。

▼ 说明

X染色体连锁铁粒幼细胞贫血的基本特征包括：（1）低色素性小细胞性贫血和2个离散的红细胞群，一个是小细胞，另一个是正细胞；（2）骨髓环铁粒幼细胞，在晚期红系前体细胞中尤为突出；（3）对吡哆醇药理剂量的不同血液学反应；（4）慢性无效红细胞生成继发的全身性铁超负荷。该疾病的临床发病年龄可以从子宫内到九十岁不等。虽然男性优先受影响，但女性可能会出现临床严重贫血。更常见的是，女性携带该疾病的红细胞分布宽度增加，有时甚至出现红细胞二态性（Fleming，2002）。

铁粒幼细胞贫血的遗传异质性

另见SIDBA2（205950），由染色体3p22上的SLC25A38基因（610819）突变引起；SIDBA3（616860），由染色体14q32上的GLRX5基因（609588）突变引起；SIDBA4（182170），由染色体5q31上的HSPA9基因（600548）突变引起；SIDBA5（619523），由染色体22q12上的HSCB基因（608142）突变引起。

▼ 临床特征

X染色体连锁铁粒幼细胞性贫血由底特律儿科医生兼血液学家Cooley（1945）首次描述，他也首先以明确的方式描述了地中海贫血。他指出，一个家族中可能存在X连锁，该家族的5代中有19名男性受到影响，并通过未受影响的女性遗传。

Rundles and Falls（1946）报道了2个家族，其中1个与Cooley报道的相同。在女性携带者中观察到脾脏有些肿大和轻微的红细胞异常，但没有贫血。吡哆醇反应性在 Rundles 和 Falls 家族的至少 2 名受影响成员中得到证实（Bishop 和 Bethell，1959；霍里根和哈里斯，1964）。

Byrd 和 Cooper（1961）将该疾病称为遗传性缺铁性贫血。

Bickers 等人（1962）描述了一位男性患有这种疾病，他的母亲、姐妹和 5 个孩子都有不同程度的血液系统受累。Losowsky 和 Hall（1965）描述了一个受到显着广泛影响的家族，具有典型的 X染色体连锁隐性遗传模式，并在一些假定的杂合女性中具有临床表达。

Spitzer等人（1966）指出了相关的低脂血症和低胆固醇血症。

Prasad 等人（1968）研究了一个同时患有铁粒幼细胞贫血和 G6PD 缺乏症的黑人家庭（300908）。在双杂合耦合的雌性中，小红细胞与低 G6PD 之间存在相关性。

Soslau 和 Brodsky（1989）描述了一名 62 岁男性和他 30 岁的女儿患有铁粒幼细胞性贫血。两者的出血时间也延长，血小板异常，这似乎代表“存储池缺陷”。铁粒幼细胞贫血和血小板异常可能巧合地相关。

吡哆醇缺乏症在接受透析的患者中普遍存在（Kopple et al., 1981）。Furuyama等人（2003）报道了一名81岁男性在进行血液透析时出现铁粒幼细胞贫血，铁粒幼细胞贫血的诊断是由于骨髓中存在环状铁粒幼细胞，通过口服吡哆醇治疗将其完全消除。。XLSA 病例的发病非常晚，强调了老年人饮食不规律或维持性血液透析治疗引起的营养缺乏可能会揭示血红素生物合成途径中隐匿的遗传性酶缺陷。遗传分析发现ALAS2基因发生突变（D159N；301300.0012）。

杂合女性

Peto 等人（1983）在一名患有非常轻微的家族性铁粒幼细胞贫血的中年妇女因心脏铁负荷死亡后，将注意力集中在轻度铁粒幼细胞贫血中的铁超负荷上。他们的研究表明，铁超载可能会在没有严重贫血的情况下发生，这很可能是由于膳食铁吸收过多造成的。另外几名患者患有家族性疾病；母亲和2个姐妹、母子和2个兄弟受到影响。所测试的 5 名患者均未显示与血色素沉着病位点（235200）的连锁。Peto 等人（1983）得出的结论是，在杂合女性中，“即使是少数低色素外周红细胞也可能很重要。”

Cotter 等人（1995）描述了一位以前未受影响的 81 岁女性，后来出现了小细胞铁粒幼细胞性贫血。最初的诊断是骨髓增生异常综合征，但对 X染色体连锁先天性铁粒幼细胞贫血的认识使得吡哆醇成功治疗。她被发现是ALAS2基因点突变杂合子（301300.0005）。

其他来源的证据表明，倾斜的电离作用可能是一种后天获得的模式。Busque等人（1996）对外周血白细胞的研究显示，新生儿的偏斜发生率为1.9%，28～32岁女性为4.5%，60岁以上女性为22.7%。年纪大了。Cazzola和Bergamaschi（1998）估计，在30%到40%的老年女性中，90%以上的造血细胞（红细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞）表达1个亲本X染色体。Puck 和 Willard（1998）用 3 种不同机制的图表回顾了 X 失活的倾斜模式的机制。

Aivado等人（2006）报道了一个家庭，其中一位母亲和她的2个女儿经遗传分析证实患有吡哆醇无反应性铁粒幼细胞性贫血。该疾病的严重程度各不相同，并且进行了 X 染色体失活研究。这位母亲在 50 岁时患上了进行性贫血，因为她的造血细胞出现了与年龄相关的非随机 X 失活。一个女儿在 31 岁时具有轻度表型，具有中度的 X 染色体失活本构性偏差，而另一个女儿在 16 岁时因临床发病受到严重影响，具有 X 染色体失活的极度本构性偏差。所有 3 名女性的网织红细胞中也存在随机 X 失活，这与骨髓红细胞中明显偏斜的失活模式形成鲜明对比。这种不一致归因于源自带有 ALAS2 突变的活跃 X 染色体的祖细胞的红系前体细胞凋亡。

▼ 生化特征

Pinkerton（1967）观察到杂合子中有两个形态不同的细胞群。在杂合子中，Lee 等人（1968）通过在不同比重的分层阿拉伯树胶溶液中离心分离了 2 个红细胞群。他们发现，小细胞的游离原卟啉水平低于正常细胞，但将δ-氨基乙酰丙酸转化为原卟啉的能力未受影响，这表明在合成δ-氨基乙酰丙酸的步骤中或之前存在缺陷。

Hines（1971）观察到吡哆醇依赖性难治性铁粒幼细胞贫血患者红细胞和肝脏中吡哆醛磷酸激酶水平降低。

Aoki等人（1973）发现铁粒幼细胞性贫血患者的红细胞中δ-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏，其中一些是患有先天性贫血的男性，其中一些对B6治疗有反应。

Aoki等（1979）发现2名吡哆醇反应性贫血患者的成红细胞ALAS的蛋白水解敏感性明显增加。

▼ 临床管理

矛盾的是，静脉切开术是治疗这种形式贫血的有效方法，尤其是当对吡哆醇有令人满意的反应时可以进行。与遗传性血色素沉着症一样，主要目标是预防铁超负荷导致糖尿病、肝硬化和心力衰竭的发展。与遗传性血色素沉着症相比，放血术必须更加谨慎。Peto 等人（1983）指出，红细胞扩张的测量有助于评估铁超负荷的风险，并且静脉切开术或铁螯合疗法可用于预防。

Gonzalez 等人（2000）报道了一名 19 岁男性患有吡哆醇难治性遗传性铁粒幼细胞贫血的病例，该男性接受了来自其 HLA 相同兄弟的外周血干细胞移植。通过使用短串联重复多态性，+21天在外周血中观察到100%的供体细胞；从+21天到+221天，骨髓显示出混合嵌合状态，此时观察到100%的供体来源的细胞。患者出现广泛的慢性移植物抗宿主病（GVHD；见614395）对治疗有良好的反应。当血红蛋白范围正常时，静脉切开术可以降低血清铁蛋白水平。移植后三年，患者的血红蛋白值完全正常。

▼ 分子遗传学

Cotter等人（1992）在患有吡哆醇反应性X染色体连锁铁粒幼细胞性贫血的男性中发现了ALAS2基因的致病突变（301300.0001）。

在Cooley（1945）描述的患有X染色体连锁铁粒幼细胞贫血的原始家族的受影响成员中，Cotter等（1994）发现了ALAS2基因的错义突变（301300.0003）。

Cotter et al.（1999）在 4 个患有 X染色体连锁铁粒幼细胞性贫血的不相关男性中，均发现了 ALAS2 基因的突变（参见例如 301300.0008）。所有先证者均具有临床吡哆醇反应性。发现一个突变是第一个从头 XLSA 突变，发生在先证者外祖父的配子中。

▼ 基因型/表型相关性

Cotter等（1999）在18个不相关的XLSA半合子中发现，遗传性血色素沉着症HFE突变等位基因C282Y（613609.0001）的共同遗传频率明显高于正常人群。一名携带Y199H突变（301300.0017）且重度早期铁负荷的先证者是C282Y纯合子。2 名 XLSA 先证者的临床和血液学病史表明，铁过载会抑制吡哆醇反应性。通过放血逆转 Y199H 先证者的铁过载，导致补充吡哆醇期间血红蛋白浓度升高。携带R452C突变（301300.0018）的先证者在偶尔进行静脉切开术和每日吡哆醇后无症状。这些研究表明联合放血和吡哆醇补充在 XLSA 先证者管理中的价值，以防止铁毒性和难治性贫血的螺旋式下降。

▼ 动物模型

斑马鱼突变体“sauternes”（sau）患有小细胞性低色素性贫血。在胚胎发生过程中，sau 突变体延迟了红细胞成熟并导致珠蛋白基因表达异常。Brownlie等人（1998）利用定位克隆技术表明，sau编码红细胞特异性的δ-氨基乙酰丙酸合酶异构体，该酶是血红素生物合成第一步所需的酶。由于 ALAS2 突变会导致人类先天性铁粒幼细胞贫血，

▼ 历史

Weatherall等人（1970）通过观察家族性铁粒幼细胞贫血杂合子女性中的2个细胞群，无法证明Xg位点（314700）的裂解。

一些报告（参见 Sessarego 等，1983）表明，涉及 Xp13 断点的染色体重排与特发性获得性铁粒幼细胞贫血进展为急性非淋巴细胞白血病之间存在联系。Holmes et al.（1990）发现X染色体连锁铁粒幼细胞性贫血没有一致的细胞遗传学异常。