溶质载体家族 11（质子耦合二价金属离子转运蛋白），成员 2；SLC11A2

天然抗性相关巨噬细胞蛋白 2；NRAMP2
二价阳离子转运蛋白1；DCT1
二价金属转运蛋白1；DMT1

HGNC 批准的基因符号：SLC11A2

细胞遗传学定位：12q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:50,952,263-51,028,886（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC11A2基因编码二价金属转运蛋白（DMT1），其携带铁、锰、钴、镍、镉、铅、铜和锌。DMT1 参与十二指肠管腔表面以及身体其他部位的细胞铁吸收（Hubert 和 Hentze，2002；路德维奇克等，2007）。

▼ 克隆与表达

Gruenheid et al.（1995）鉴定了小鼠中的Nramp2基因。Vidal 等人（1995）分离并鉴定了对应于人类 NRAMP 家族第二个成员 NRAMP2 的 cDNA 克隆。NRAMP2多肽的预测氨基酸序列分析鉴定出与人NRAMP1（600266）高度同源的多胞膜蛋白，残基相同66%（总体同源性80%），导致2种蛋白的预测二级结构相同。预测的跨膜结构域中的序列保守性特别高（90%），表明这些区域在两种蛋白质共有的结构和功能方面发挥着关键作用。与 NRAMP1 对应物（其表达仅限于吞噬细胞）相反，Northern 印迹分析表明 NRAMP2 mRNA 转录物在所有分析的组织中均以低水平表达。

金属离子是许多生物过程的重要辅助因子，包括氧化磷酸化、基因调控和自由基稳态。人类无法维持适当的金属离子水平是遗传性血色素沉着病（235200）、门克斯综合征（309400）、威尔逊病（277900）和其他疾病的一个特征。Gunshin等人（1997）在大鼠体内鉴定出一种金属离子转运蛋白，将其标记为DCT1（二价阳离子转运蛋白），并发现其底物范围异常广泛，包括铁、锌、锰、钴、镉、铜、镍和铅。DCT1 介导质子耦合的主动运输，并且依赖于细胞膜电位。DCT1 因饮食缺铁而上调，可能是肠道铁吸收的关键介质。

Hubert and Hentze（2002）发现DMT1基因编码4种不同的蛋白质亚型。他们发现了一个以前未被识别的上游 5-prime 外显子，称为外显子 1A，它添加了一个框内起始密码子，并将蛋白质的开放解读码组扩展了 29 至 31 个氨基酸。外显子 1A 的表达具有组织特异性，在十二指肠和肾脏中尤其普遍。此外，DMT1 mRNA水平受到3-prime非翻译区铁反应元件（IRE）的调节。外显子 1A 和 IRE 的选择性剪接产生四种亚型，产生 DMT-1A-IRE、DMT-1B-IRE、DMT-1A-nonIRE 和 DMT-1B-nonIRE。Ludwiczek et al.（2007）发现，在pH 5.5-6.5下，用DMT-1A-IRE亚型转染的细胞中铁的吸收最有效。

▼ 测绘

Vidal等（1995）利用荧光原位杂交技术鉴定出12q13为人类NRAMP2基因的染色体位置。

▼ 基因功能

Foot et al.（2011）指出NDFIP1（612050）和NDFIP2（610041）通过充当DMT1与泛素连接酶WWP2（602308）和NEDD4-2（NEDD4L）之间的转换因子来调节DMT1；606384），从而指导DMT1泛素化和随后的降解。他们发现 Ndfip1 -/- 小鼠的十二指肠肠细胞中 Dmt1 的表达和活性增加，特别是在喂食低铁饮食的 Ndfip1 -/- 小鼠中。十二指肠Dmt1活性增加导致血清铁水平升高和转铁蛋白（TF；190000）饱和度。Ndfip1 -/- 小鼠也出现贫血，这似乎是由于骨髓红细胞生成减少和炎症所致。

▼ 分子遗传学

Mims等人（2005）在一名患有严重低色素性小细胞性贫血和铁超载的女性（206100）中发现了DMT1基因的错义突变（E399D；600523.0001）。

Iolascon等人（2006）在一名患有低色素性、小细胞性贫血和肝铁超载的5岁男孩中鉴定出DMT1基因突变的复合杂合性（600523.0002、600523.0003）。

在一名患有低色素性小细胞性贫血的 6 岁法国女孩中，Beaumont 等人（2006）鉴定出 DMTA1 基因中框内缺失和取代突变的复合杂合性（分别为 600523.0004 和 600523.0005）。

▼ 动物模型

Fleming et al.（1997）采用定位克隆策略来鉴定小细胞性贫血（mk）小鼠的致病突变。纯合子 mk/mk 小鼠由于肠道铁吸收和红细胞铁利用的严重缺陷而患有低色素性小细胞性贫血。Fleming 等人（1997）鉴定了 mk 的一个强有力的候选基因，并提出该表型是 Nramp2 错义突变的结果，Nramp2 是 Nramp1 的同源物，Nramp1 是一种活跃于宿主防御的基因。他们发现的突变是 CpG 二核苷酸处的 G 到 A 转变，导致密码子 185 处的精氨酸取代甘氨酸。他们评论说，这些发现对于理解铁转运和对细胞内病原体的抵抗力具有广泛的意义。

贝尔格莱德（b）大鼠患有常染色体隐性遗传的小细胞性低色素性贫血，与网织红细胞铁摄取和胃肠道铁吸收异常相关。b 网织红细胞缺陷似乎是转铁蛋白循环内铁从内体转运出的失败。该表型的各个方面与小鼠中 mk 突变的报道相似。Fleming et al.（1998）建立了贝尔格莱德表型与大鼠染色体7着丝粒区域的连锁。该区域与小鼠染色体15的端粒部分表现出同线性，其中小鼠Nramp2和mk表型先前已被定位。令人惊讶的是，Fleming等人（1998）发现贝尔格莱德大鼠具有与mk小鼠相同的突变G185R。他们表明，b 等位基因编码的蛋白质在铁吸收测定中几乎没有活性或没有活性。

Waheed et al.（1999）报道HFE（613609），一种血色素沉着症（235200）缺陷蛋白，与转铁蛋白受体（TFRC）物理相关；190010）在十二指肠隐窝细胞中的作用，并提出HFE突变减弱了十二指肠隐窝细胞从血浆中摄取转铁蛋白（190000）结合的铁，导致膳食铁转运蛋白的上调。Fleming et al.（1999）检验了Hfe -/- 小鼠十二指肠二价金属转运蛋白（DMT1）表达增加的假设。到 4 周龄时，与纯合正常同窝小鼠相比，纯合缺陷小鼠表现出铁负荷，转铁蛋白饱和度升高（68.4% vs 49.8%），肝脏铁浓度升高。利用Northern印迹分析，他们定量了两类DMT1转录本的十二指肠表达：1类含有铁反应元件（IRE），称为DMT1（IRE），1类不含IRE，称为DMT1（non-IRE）。DMT1 上调的阳性对照是膳食缺铁的小鼠模型，该模型显示十二指肠 DMT1（IRE） mRNA 水平大大增加。纯合子 Hfe 缺陷小鼠的十二指肠 DMT1（IRE） mRNA 也有所增加（平均 7.7 倍），尽管其转铁蛋白饱和度和肝铁含量升高。十二指肠DMT1（non-IRE）表达没有增加，肝脏DMT1表达也没有增加。这些数据支持遗传性血色病模型，其中 HFE 突变导致隐窝细胞铁含量异常低，从而导致 DMT1（IRE） mRNA 稳定、DMT1 上调以及膳食铁吸收增加。

Gunshin et al.（2005）通过多能胚胎干细胞中的基因打靶和同源重组，使小鼠Slc11a2基因在全局和选定组织中失活。他们发现，母胎铁转移不需要胎儿 Slc11a2，但 Slc11a2 活性对于出生后肠道非血红素铁吸收至关重要。在红系前体细胞的发育过程中，Slc11a2 也是正常血红蛋白生成所必需的。对Slc11a2缺失小鼠施用右旋糖酐铁显着增加了肝细胞和巨噬细胞中的肝脏铁储存，表明肝细胞和其他细胞必须具有替代的铁吸收机制。Gunshin et al.（2005）也指出，小鼠 Hfe 的失活改善了 Slc11a2-null 表型。

Ludwiczek et al.（2007）发现L型钙通道阻滞剂硝苯地平在体外增加了Dmt1介导的细胞铁转运。原发性小鼠（Hfe-null 小鼠）；参见235200）和继发性铁超负荷，硝苯地平从肝脏动员铁并增强尿铁排泄。从机制上讲，该效应是由于延长了 Dmt1 的铁转运活性并延迟了电流失活而产生的。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 贫血，低色素性小细胞性，铁过量

SLC11A2、GLU399ASP

在患有低色素性小细胞性贫血和铁超载的患者（206100）中，Mims等人（2005）发现DMT1基因的外显子12中存在1285G-C颠换的纯合性，导致glu399到asp的取代（E399D）。取代的主要作用是在前体 mRNA 加工过程中优先跳过外显子 12。全长 mRNA 的缺乏预示着肠道铁吸收不足以及红系前体细胞铁利用不足；然而，与 DMT1 突变动物模型 mk 小鼠和贝尔格莱德大鼠不同，该患者铁超载。

.0002 贫血，低色素性小细胞，铁过量

SLC11A2，3-BP DEL，310CTT

Iolascon 等人（2006）在意大利南部一名患有低色素性小细胞性贫血和铁超载的 5 岁男孩（206100）中，发现其内含子 4 内含子 3 bp 缺失（310delCTT）存在复合杂合性，该男孩的父母为非近亲结婚。 SLC11A2基因，导致剪接异常，13号外显子发生1246C-T转变，导致arg416-to-cys（R416C）取代（600523.0003）。他的父亲和母亲分别是缺失突变和错义突变的杂合子。蛋白质印迹分析证明外周血单核细胞中 DMT1 蛋白显着减少。

.0003 贫血，低色素性小细胞性，铁过量

SLC11A2、ARG416CYS

关于Iolascon等人（2006）在低色素小细胞性贫血和铁超载患者（206100）复合杂合状态下发现的SLC11A2基因arg416-to-cys（R416C）突变的讨论，参见600523.0002。

.0004 贫血，低色素性小细胞性，铁过量

SLC11A2、3-BP DEL、428GTG

在一名患有低色素性小细胞性贫血和铁超载的 6 岁法国女孩（206100）中，Beaumont et al.（2006）鉴定出外显子 5 中 3 bp 缺失（428delGTG）和 723G-T 颠换（600523.0005）的复合杂合性）位于SLC11A2基因的第8外显子中，导致val114的框内删除和gly212到val（G212V）的替换。未受影响的父亲为 val114 缺失杂合子，未受影响的母亲和姐妹为 G212V 突变杂合子。在 55 名健康对照者中未发现这两种突变。

.0005 贫血，低色素性小细胞性，铁过量

SLC11A2、GLY212VAL

关于 Beaumont 等人（2006）在低色素小细胞性贫血和铁超负荷患者（206100）复合杂合状态下发现的 SLC11A2 基因中的 gly212-to-val（G212V）突变的讨论，参见 600523.0004。