朊病毒样蛋白多普勒；PRND

朊病毒基因复合体，下游
下游，类似朊病毒；DPL
DOPPEL

HGNC 批准的基因符号：PRND

细胞遗传学定位：20p13 基因组坐标（GRCh38）：20:4,721,909-4,728,460（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Moore等人（1999）发现了一个新的基因，他们将其称为Prnd（朊病毒基因复合物，下游），位于小鼠朊病毒蛋白基因（PRNP）下游16 kb处；176640）。老鼠和人类 PRND 基因编码一种 179 个氨基酸的朊病毒蛋白（PrP）样蛋白质，命名为“doppel”（Dpl），交替表示德语“双”和“下游朊病毒”的缩写PRND 基因产生 1.7 和 2.7 kb 的主要转录本，以及通过与 Prnp 基因间剪接产生的一些不寻常的嵌合转录本。与 PrP 一样，Dpl 在胚胎发生过程中表达，但与 PrP 不同，它在中枢神经系统中表达最少。通过 Northern blot 分析无法检测到野生型老鼠大脑中的 Prnd mRNA。出乎意料的是，Dpl 在 2 个 PrP 缺陷小鼠品系（Nagasaki 和 Rcm0）的中枢神经系统中上调，这两种小鼠均出现迟发性共济失调，表明 Dpl 可能引发神经退行性变。然而，苏黎世 PrP 缺陷小鼠不会出现小脑功能障碍，但 Prnd mRNA 表达水平较低。Doppel 预计包含 3 个 α 螺旋以及第二个和第三个螺旋之间的二硫键，如 PrP 中所发现的那样。然而，Doppel 缺乏与结合铜离子的 N 端八重复区域同源的序列，特别是缺乏氨基酸 106 和 126 之间的高度保守区域，该区域对于 PrP 维持朊病毒复制至关重要（Weissmann 和 Aguzzi，1999）。Doppel 与鼠 PrP 的 C 端三分之二具有约 25% 的氨基酸同一性，与人类 doppel 的氨基酸同一性为 76%。Dpl是第一个在哺乳动物中被描述的PrP样蛋白，由于Dpl似乎会引起与PrP类似的神经变性，Moore等人（1999）提出Prnp和Prnd基因的连锁表达可能在神经退行性疾病中发挥着以前未被认识到的作用。朊病毒疾病或其他疾病的发病机制。Weissmann和Aguzzi（1999）提出，由于doppel类似于截短的PrP，它可能通过相同的机制引起疾病，即通过与PrP竞争PrP配体。

在小鼠中，Northern印迹分析显示Prnd的2个转录本，大小分别为2.0和3.0 kb，在睾丸和心脏中转录强烈，在脾脏和骨骼肌中转录中等，在发育中的大脑中短暂转录，但在成年大脑中转录非常弱（Li et al. ，2000）。

▼ 基因结构

Comincini等人（2001）描述了牛和绵羊PRND基因的分离和结构组织，该基因由2个外显子组成，而人和小鼠的PRND基因由3个外显子组成。

▼ 测绘

Moore等人（1999）确定小鼠Prnd基因位于Prnp下游16 kb，位于染色体2上。人类PRND基因的定位类似，位于20pter-p12上PRNP的27 kb 3引物处。

▼ 基因功能

Lu等（2000）通过基质辅助激光解吸电离（MALDI）质谱和电喷雾质谱对DPL的表达和结构进行了表征。与 PRP 不同，DPL 具有第二个二硫键，这可能有助于其独特折叠的 α-螺旋核心的稳定性。Lu et al.（2000）指出，PRP在大脑中表达最高，而DPL在睾丸中富集。生化分析确定 DPL 在溶解度和蛋白酶敏感性方面与 PRP 相似，并且在热变性过程中经历协同且可逆的解折叠。

Silverman等人（2000）表明，在标准条件下重折叠的重组Dpl采用α-螺旋构象。当在小鼠神经母细胞瘤细胞中表达时，Dpl 具有 2 个 N 连接寡糖，并通过 GPI 锚附着在细胞表面，很像细胞朊病毒蛋白。Dpl 存在于 Rcm0 小鼠的脑样本中，这些小鼠在 70 周龄左右时出现进行性共济失调并伴有浦肯野细胞的丧失，但在无症状 Zurich 小鼠和野生型小鼠的同等样本中不存在 Dpl。

去除编码细胞朊病毒蛋白的 Prnp 基因组不会导致病理表型，但延伸到上游内含子的缺失会导致小脑变性，可能是由于 Prnd 的异位顺式激活轨迹。为了验证这一假设，Genoud等人（2004）通过反等位减数分裂重组从Prnp缺失小鼠中去除了Prnd基因。平衡loxP介导的消融产生了同时缺乏Prp和Dpl的小鼠，这些小鼠发育正常并且显示出未受损的免疫功能，但患有男性不育症。然而，去除 Prnd 基因座消除了小脑变性，证明这种表型是由 Dpl 上调引起的。双无效小鼠中不存在复合病理表型表明存在替代的补偿机制。或者，尽管这两个基因具有部分重叠的表达谱，但它们可能发挥不同的功能。

▼ 分子遗传学

Schroder等人（2001）研究了PRND基因内是否存在可能导致或参与传染性海绵状脑病发展的多态性。他们从 58 名死于遗传性或散发性克雅氏病（CJD；CJD；123400）、阿尔茨海默病（104300）或其他神经系统疾病，以及来自 111 名对照者。他们发现了 5 个新的多态性和 1 个移码突变。还观察到一种不导致氨基酸序列改变的沉默多态性。统计分析显示，散发性克雅氏病患者和健康对照者之间 PRND 密码子 174 基因型的分布存在显着差异。与其他研究者一样，他们没有发现证据表明散发性克雅氏病与密码子129（176640.0005）的PRNP多态性之间的强关联受到不同PRND基因型的影响。

CNS 神经元中 Dpl 的表达会导致小脑细胞死亡和空泡变化，而野生型 PrP 的表达会减弱这种变化。Mastrangelo et al.（2002）使用基于结构的 PrP 和 Dpl 序列比对，发现导致家族性 CJD 的 5 个 PRNP 错义突变对应到 PrPC 和 Dpl 蛋白中发现的螺旋区域，并导致与保守氨基酸相同的氨基酸变化。 Dpl 中的残留物。蛋白质的 NMR 和分子模型也显示出突变的 PrP 蛋白质和 Dpl 的相似特性。Mastrangelo et al.（2002）提出PRNP突变可能导致突变的PrP成为Dpl结构和/或功能的模拟物。

Croes等人（2004）在52名散发性克雅氏病荷兰患者和250名对照者中发现PRND T174M多态性与克雅氏病之间存在显着关联，M纯合子的风险增加了近3倍（OR, 2.86；95% CI，1.10-7.48；p = 0.03）。他们还利用 PRNP 基因上的 T174M 多态性和 M129V 多态性评估了单倍型相互作用，发现散发性 CJD 患者中 MM-MM 携带者显着增加（OR, 4.35; 95% CI，1.05-8.09；p = 0.04）。Croes等（2004）得出结论，PRND中的T174M多态性可能增加克雅氏病的风险。

Jeong等（2005）比较了110名韩国散发性克雅氏病患者和102名健康对照者的PRND多态性P56L和T174M的基因型和等位基因频率，发现没有显着差异。