ATP 结合框，亚科 C，成员 6；ABCC6
蒽环类抗药性相关蛋白; ARA
多药耐药相关蛋白 6; MRP6
HGNC 批准的基因符号：ABCC6
细胞遗传学定位：16p13.11 基因组坐标（GRCh38）：16:16,149,565-16,223,494（来自 NCBI）
▼ 说明
ABCC6属于ATP结合框（ABC）跨膜转运蛋白的多药耐药相关蛋白（MRP）亚家族。MRP 与耐药性有关，特别是与癌症化疗相关。ABCC6基因突变引起弹性假黄瘤（PXE；参见 264800），一种遗传性结缔组织疾病，其特征是皮肤、动脉和视网膜中弹性纤维的钙化（Bergen et al., 2000；Le Saux 等，2000；Ringpfeil 等，2000）。
▼ 克隆与表达
癌细胞的多药耐药性归因于某些膜蛋白的过度表达，其中一些膜蛋白是ATP结合框（ABC）超家族的成员。例如MRP（158343）和MDR1（171050）。Longhurst et al.（1996）使用MRP探针筛选了E1000白血病细胞cDNA文库。他们克隆了一种新的 cDNA，编码 453 个氨基酸的多肽，该多肽与 MRP 的 C 端一半相似。MRP 包含 2 个 ABC 结构域和 12 个跨膜结构域，而 ARA 蛋白包含 1 个 ABC 结构域和 5 个跨膜结构域。Northern 印迹分析表明，ARA 在 E1000 白血病细胞系中以 2.2-kb mRNA 的形式表达，但在未转化的亲代 CEM 细胞系中则不然。Southern印迹分析显示，与MRP一样，ARA基因在E1000细胞系的基因组DNA中被扩增。ABCC6蛋白由1,503个氨基酸组成，分子量为165 kD，位于质膜上，可能有17个跨膜螺旋，分为3个跨膜结构域（Le Saux et al., 2000）。4.5 kb ABCC6 mRNA 在多种分泌组织中表达，但主要在肾脏和肝脏中表达。Bergen等人（2000）通过使用从经常受PXE影响的组织中分离的RNA进行RT-PCR分析，检测到ABCC6在视网膜、皮肤和血管组织中的表达，尽管表达水平最高的是在肝脏中。
通过对转染的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞进行蛋白质印迹分析，Belinsky et al.（2002）发现MRP6以预测的分子量约152 kD和182 kD迁移，这可能代表糖基化形式。
Sinko等人（2003）发现，人ABCC6在极化哺乳动物细胞（MDCKII）中通过逆转录病毒转导表达时，仅定位于基底外侧膜。与体外翻译的蛋白质相反，ABCC6 在 MDCK 细胞中被糖基化。对完全糖基化和糖基化不足形式进行有限的蛋白水解，然后使用区域特异性抗体进行免疫检测，表明位于 ABCC6 胞外 N 末端区域的 asn15 是该蛋白质中唯一的 N-糖基化位点。
Beck等（2005）通过原位杂交和免疫组化分析，在胰腺腺泡细胞、肠粘膜细胞、滤泡上皮细胞等多种外分泌和内分泌组织上皮细胞中检测到ABCC6 mRNA和蛋白。甲状腺。胃肠内分泌G细胞显示出强烈的免疫染色。此外，ABCC6 mRNA和蛋白质存在于大脑的大多数神经元、肺的肺泡巨噬细胞、淋巴结淋巴细胞、肝细胞以及汗腺导管的角质形成细胞和上皮细胞中。
Matsuzaki et al.（2005）利用PCR发现Abcc6在小鼠肝脏中表达最高，在肾脏和小肠中表达较低。第二轮巢式 PCR 显示大脑、舌头、胃和眼睛的表达要弱得多。不同 PCR 产物的亚克隆和测序表明 3-prime 末端发生异常剪接，导致每种情况下都出现过早终止密码子。对培养的人类细胞的 PCR 分析揭示了 3-prime 末端的类似剪接变异，导致表皮角质形成细胞中的外显子 24 和 30 以及真皮成纤维细胞中的外显子 24、26 和 28 的跳跃。在成纤维细胞中，少量 PCR 产物代表外显子 7 的选择性剪接。
▼ 基因结构
Kool等（1999）确定人类ABCC6基因含有31个外显子。
Ratajewski et al.（2008）发现ABCC6基因的5-prime上游区域包含一个超过4.5 kb的主要Alu元件。
▼ 基因功能
Belinsky and Kruh（1999）和Klein et al.（1999）提出ABCC6功能可能与细胞解毒有关，而不是与耐药有关。Bergen et al.（2000）评论说，ABCC6 转运的分子可能对于体内特定部位的细胞外基质沉积或结缔组织周转至关重要。鉴于 ABCC6 在肝脏和肾脏中的高表达，ABCC6 底物可能被转运到血液中。特定 ABCC6 底物的缺乏可能会影响全身的一系列结缔组织部位，特别是弹性纤维组装。
Ilias et al.（2002）通过分析从表达ABCC6的昆虫细胞获得的膜囊泡，发现ABCC6在MgATP中特异性结合MgATP并主动转运谷胱甘肽结合物，包括白三烯-C4和N-乙基马来酰亚胺S-谷胱甘肽（NEM-GS）依赖方式。17-β-雌二醇-17-β-D-葡萄糖苷酸是弱转运底物。有机阴离子丙磺舒、苯溴马隆和吲哚美辛特异性抑制 ABCC6 介导的 NEM-GS 转运，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂原钒酸盐完全抑制 NEM-GS 转运。
Belinsky等人（2002）使用与Ilias等人（2002）使用的底物类似的底物，发现CHO细胞膜中表达的MRP6可以转运谷胱甘肽缀合物，但不能转运葡萄糖醛酸缀合物。转染的细胞还表现出对几种抗癌药物的抵抗力增强。拓扑异构酶II（126430）抑制剂依托泊苷和替尼泊苷的耐药性最高，其次是蒽环类药物阿霉素和柔红霉素。与对照转染细胞相比，表达 MRP6 的 CHO 细胞积累了更少的依托泊苷，表明 MRP6 起到药物外排泵的作用。
Jiang等人（2006）使用荧光素酶报告基因构建体检查了2.6-kb的人类ABCC6启动子。NF-kappa-B（参见 NFKB1, 164011）样序列在 HepG2 肝癌细胞中具有强表达，但在其他组织来源的细胞系中表达较弱。将构建体注射到小鼠尾静脉中证实了肝脏特异性表达。对选定细胞因子的检测显示，TGF-β（190180）上调，而TNF-α（191160）和干扰素-γ（IFNG）上调；147570）下调，HepG2细胞中启动子活性。对 TGF-β 的反应主要存在于 SP1（189906）/SP3（601804）结合位点内。SP1显着增强了ABCC6启动子的表达。Jiang等（2006）得出结论：ABCC6的表达可以通过促炎细胞因子调节。
Ratajewski等人（2006）在HepG2肝癌细胞系的报告基因分析中使用ABCC6启动子区域表明，全反式视黄酸引起ABCC6活性的显着诱导。他们发现9-顺式视黄酸（9cRA），一种特异性的RXR（参见RXRA，180245）受体激动剂，以浓度依赖性方式诱导ABCC6启动子。9cRA 还诱导 HepG2 细胞中内源性 ABCC6 的表达。通过染色质免疫沉淀实验证实了 RXR 与内源性 ABCC6 启动子的结合。RXR 对 ABCC6 启动子的占据在未刺激的细胞中相对较高，并且在 9cRA 处理的细胞中进一步增加。
使用 Ratajewski 等人（2006）描述的 ABCC6 报告构建体筛选 ABCC6 调节因子，Ratajewski 等人（2008）发现 GATA3（131320）抑制 ABCC6 活性，而 SP1、PLAG1（603026）和PLAGL1（603044）诱导ABCC6活性。他们在 ABCC6 近端启动子的反向链上发现了 2 个假定的 PLAG 结合位点。报告基因测定、电泳迁移率变动测定和染色质免疫沉淀分析表明，更近端的位点被 PLAG1 和 PLAGL1 结合并激活。此外，PLAG1 的过度表达导致转染的人胚胎肾细胞中 ABCC6 转录增强。
▼ 测绘
Kuss et al.（1998）利用荧光原位杂交将ARA基因定位到人类染色体16p13.1。该区域的基因顺序为端粒--MYH11（160745）--MRP--ARA--着丝粒。MRP 和 ARA 基因彼此相距 9 kb 以内，并且转录方向相反。MRP和ARA在inv（16）白血病亚组中均被删除，并且均在正常造血前体细胞中表达。
假基因
Pulkkinen et al.（2001）鉴定出2个假基因，其中含有与ABCC6基因5-prime末端高度同源的序列。
▼ 分子遗传学
弹性假黄瘤
Bergen等人（2000）、Le Saux等人（2000）和Ringpfeil等人（2000）同时孤立地鉴定了引起假黄瘤的ABCC6基因中的错义、无义和剪接位点突变以及缺失和插入弹性体（PXE；264800）。突变似乎代表常染色体隐性遗传（Le Saux et al., 2000）和常染色体显性遗传（177850）（Bergen et al., 2000）模式以及散发病例。Le Saux等人（2000）通过SSCP和异源双链分析，使用17名无关PXE患者的遗传DNA，筛选了染色体16p13.1区域5个PXE候选基因内的109个外显子的突变。Le Saux等人（2000）通过SSCP筛选ABCC6的31个外显子，在17名患者中的10名中鉴定出了导致PXE的6个突变。他们在外显子 24 内的核苷酸 3421 处发现了 C 到 T 的替换，导致密码子 1141（R1141X；R1141X；603234.0001）在6个不相关的常染色体隐性PXE家族中。Bergen et al.（2000）发现ABCC6突变导致常染色体显性、常染色体隐性和散发性PXE。Bergen等（2000）在2个常染色体显性PXE家系中发现了R114X突变。1例患者染色体16（603234.0010）出现大范围从头缺失。Ringpfeil等（2000）报道了8个PXE家系的ABCC6基因共有8个致病性突变。他们将该基因称为MRP6（多药耐药相关蛋白6）。对 4 个多重家族中临床上未受影响的家族成员进行检查，发现了杂合子携带者，与常染色体隐性遗传模式一致。
Le Saux 等人（2001）对 122 名无关的 PXE 患者进行了 ABCC6 基因突变分析，这是当时研究的最大的患者群体。他们鉴定了 36 个突变，其中 28 个是新的。21 个是错义变异，6 个是小插入或缺失，5 个是无义变异，2 个是可能导致异常 mRNA 剪接的等位基因，2 个是涉及 ABCC6 的大缺失。尽管大多数突变似乎都是独特的变异，但有 2 个致病等位基因经常发生在明显不相关的个体中。Arg1141至ter（R1141X；603234.0001）在该患者队列中的出现频率为 18.8%，并且在欧洲患者中占主导地位。核苷酸23-29（603234.0016）缺失的发生率为12.9%，并且在美国患者中普遍存在。在所研究的 244 个染色体中，约 64% 的假定致病突变被鉴定出来，122 名患者中的 85.2% 被发现至少有 1 个致病等位基因。结果表明，未检测到的突变等位基因的一部分可能是基因组重排或发生在 ABCC6 基因非编码区域的突变。在编码大 C 端胞质环的外显子和 C 端核苷酸结合域中观察到了一组致病变异。
Germain（2001）在实施通过ABCC6基因的完整突变分析来筛选PXE的策略时，发现了至少1个与ABCC6的5-prime末端高度同源的假基因的存在的证据。这种类似 ABCC6 的假基因中的序列变异可能会被误认为是 ABCC6 基因中的突变，从而导致受 PXE 影响的家系出现错误的基因分型结果。
Gernaub et al.（2001）在一名父母是远房表兄弟姐妹的女性PXE患者中发现了ABCC6基因外显子7的杂合错义突变。尽管对基因进行了全面扫描，但没有发现进一步的突变。在先证者未受影响的孩子中也发现了杂合特征。然而，利用基因外微卫星和位于突变 3-prime 的基因内多态性，在染色体 16p13.1 处确认了单倍型纯合性，与家族中已知的近亲关系一致。总而言之，数据表明 ABCC6 基因外显子 7 的 PCR 产物是从超过 2 个基因组拷贝中扩增出来的。这支持了存在一个或多个与ABCC6基因5-引物端（外显子1-9）高度同源的ABCC6假基因。
Pulkkinen et al.（2001）鉴定出2个假基因，其中含有与ABCC6基因5-prime末端高度同源的序列。这 2 个假基因和 ABCC6 之间侧翼内含子的核苷酸差异使他们能够设计等位基因特异性引物，消除 PCR 对两个假基因序列的扩增，并仅提供 ABCC6 特异性序列的可靠扩增。使用等位基因特异性 PCR 揭示了 2 个新的 5 引物末端 PXE 突变。
Hu 等人（2003）在 59 名无关的荷兰 PXE 患者中，在 65 个等位基因的 ABCC6 基因中发现了 17 种不同的突变，其中包括 11 种新突变。R1141X突变是迄今为止最常见的突变，在19名（32.2%）患者中发现；第二个最常见的突变导致外显子23-29（603234.0016）缺失，在11名（18.6%）患者中被发现。在 20 名患者中，仅检测到 1 个等位基因有 1 个突变。结合以往的突变数据，Hu et al.（2003）得出结论，大约80%的PXE突变发生在预测的ABCC6蛋白的胞质结构域中，特别是2个核苷酸结合折叠（NBF）结构域（NBF1和NBF2），第十五和第十六跨膜区之间的第八个细胞质环。
Hu et al.（2004）描述了PXE中ABCC6的有效分子诊断策略。通过限制性内切酶消化和琼脂糖凝胶上的大小分离，鉴定了 2 个最常见的突变 R1141X（603234.0001）和外显子 23 至 29 的缺失（603234.0016）以及一组核心突变。在仅发现 1 个或未发现突变等位基因的其余患者组中，使用 DHPLC 分析了完整的编码序列。所有发现的变异均通过直接 DNA 测序得到证实。最后，使用 Southern 印迹来研究小或大缺失的潜在存在。在 76 名患者中的 80.3% 以及所分析的 152 个 ABCC6 等位基因中的 58.6% 中发现了 20 种不同的突变，其中包括 ABCC6 基因中的 2 个新突变。
Chassaing 等人（2005）评论说，PXE 中 31 个 ABCC6 外显子中的大多数突变已被鉴定，并且突变的性质或位置与表型严重程度之间尚未建立相关性。
Trip等人（2002）、Van Soest等人（1997）和Bacchelli等人（1999）强调了单一ABCC6突变作为心血管危险因素的携带。Sherer et al.（2001）描述了受影响后代的父母中 PXE 的有限表型表达。
Miksch等人（2005）利用单倍型分析结合直接测序对ABCC6进行突变筛查，突变检出率达到97%。他们的突变分析通过在连续代或交替代中出现的所有 PXE 个体中鉴定出 2 个突变等位基因，证实了关于 PXE 纯隐性遗传模式的早期基于单倍型的分析和结论（Cai et al., 2000）同一个家庭的。他们的研究表明，该疾病的完整表型表达需要ABCC6的2个有缺陷的等位基因拷贝，并且假显性是假定的常染色体显性家族中的遗传模式（即，第二个父母疾病等位基因“嫁入”该家族）。在他们的家庭队列中，这种机制的表观频率约为 7.5%。Miksch等人（2005）指出，根据I类诊断标准，在他们的家族中，大缺失杂合子没有表现出任何明显的PXE临床症状。
Chassaing 等人（2005）提供了 PXE 中鉴定的 ABCC6 突变的综合目录。
Pfendner等人（2007）收集了270名PXE患者（239名先证者，31名受影响的家庭成员）的国际病例系列的突变数据。在 134 名具有已知表型且已鉴定出两种突变的患者中，评估了基因型-表型相关性。总共在 239 名先证者中鉴定出了 ABCC6 的 316 个突变等位基因，其中包括 39 个新突变。突变聚集在外显子 24 和 28 中，对应于蛋白质的第二个核苷酸结合折叠和最后一个胞内结构域。加上反复出现的R1141X（603234.0001）和del23-29（603234.0016）突变，这些突变占已识别的个体突变总数的71.5%。基因型-表型分析未能揭示所识别的突变类型或其对蛋白质表达的预测影响与疾病的发病年龄和严重程度之间的显着相关性。
Costrop等人（2010）利用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析了35例外显子测序后ABCC6基因型不完整的PXE患者，鉴定出6个多外显子缺失和4个单外显子缺失，从而能够表征25%的外显子缺失。未知的疾病等位基因。研究结果说明了 ABCC6 基因组区域的不稳定性，并强调了筛选缺失在 PXE 分子诊断中的重要性。
Legrand等人（2017）使用Phenodex评分（PS）对458名法国PXE先证者进行了临床评估的分子分析。对 306 个病例进行完整的分子分析，鉴定出 538 个突变事件（检出率 88%），其中有 142 个不同的变异，其中 66 个是新的。错义变异分布特定于 ABCC6 的某些区域和残基。
婴儿期全身动脉钙化2
一名患有 PXE 的 28 岁法国男子，其弟弟死于婴儿期广泛性动脉钙化（GACI1；Le Boulanger等人（2010）在15个月大时，鉴定出ABCC6基因错义突变的复合杂合性（603234.0025和603234.0026），在他未受影响的父母中也分别发现了杂合性。已知的GACI1（208000）相关基因ENPP1（173335）未发现致病突变。尽管没有已故弟弟的 DNA 材料，但推测他的疾病与家族性 ABCC6 突变有关。Le Boulanger等（2010）得出结论，GACI可能代表PXE血管表型谱的非典型且严重的一端。
Nitschke et al.（2012）分析了来自25个无关家族的28名ENNP1基因突变阴性的GACI患者以及2名仅检测到1个ENNP1突变的无关GACI患者的ABCC6基因。他们在 8 名不相关的 GACI 患者中鉴定了 ABCC6 突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 603234.0001、603234.0002、603234.0006 和 603234.0027-603234.0028）。来自5个无血缘关系家族的6名患者中，ABCC6仅检测到1个突变；作者指出，这些患者与 ABCC6 具有双等位基因突变的患者之间没有表型差异，并指出他们的方法可能无法检测到 ABCC6 调节非翻译区域的突变。来自14个无关家庭的16名患者中未发现ABCC6基因突变，其中包括已知携带ENNP1单等位基因突变的2名患者。总体而言，在 GACI 患者中发现了 13 种不同的 ABCC6 突变，其中除 2 种外，所有突变均先前在典型 PXE 患者中发现，这些患者的表型比 GACI 患者轻得多。基于 GACI 和弹力假黄瘤的表型和基因型相当大的重叠，Nitschke 等人（2012）提出，GACI 和 PXE 代表异位钙化和其他器官病理临床谱的两端，而不是两种不同的疾病。
▼ 群体遗传学
南非荷兰语人口具有荷兰、德国和法国胡格诺派血统，其起源于 17 世纪好望角的第一个欧洲移民定居点。Torrington and Viljoen（1991）提出，南非荷兰语人群中PXE高流行的基础是创始人效应。一项最初的家谱研究追踪了 20 个患有 PXE 的南非荷兰语家族的祖先，可能只有 4 个人，这表明这种疾病很可能源自南非的这些最初的创始人。为了进一步研究这种可能性，Le Saux 等人（2002）对最初分析的 20 个南非荷兰语家族中的 17 个进行了单倍型和突变分析，并鉴定了 3 种常见的单倍型和 6 种不同的致病变异。其中 3 个突变等位基因是错义突变，2 个是无义突变，1 个是单碱基对插入。最常见的变体，arg1339变为cys（R1339C；603234.0017），占 PXE 等位基因的 53%，而其他突变等位基因的出现频率较低，范围为 3% 至 12%。对南非荷兰语家族的单倍型分析表明，3 个最常见的突变在血统上是相同的，表明该群体中 PXE 的创始人起源。
Chassaing 等人（2005）提出，所提出的 PXE 患病率为 25,000 分之一可能被低估了。因此，杂合子携带者的患病率以及 1 或 2 个 ABCC6 突变携带者不同器官受累的患病率尚不清楚。
▼ 发病机制
由于 ABCC6 基因主要（如果不是唯一）在肝脏和肾脏中表达，Ringpfeil 等人（2001）认为 PXE 是一种原发性代谢紊乱，继发性累及弹力纤维，这种情况与继发性累及结缔组织相当。高胱氨酸尿症（236200）和黑酸尿症（203500）中的元素。
ABCC6 是大型 ATP 依赖性跨膜转运蛋白家族的成员。Chassaing et al.（2005）评论说，PXE与ABCC6外排转运改变的关联提出了许多病理生理学假设，其中，PXE是一种全身性代谢疾病，是由于血液中相互作用的分子随着时间的推移缺乏或积累而导致的。与细胞外基质（ECM）的合成、周转和/或维持有关。
由于ABCC6主要在肝脏中表达，Jiang和Uitto（2006）同样支持PXE是一种代谢性疾病的观点。
Le Saux等人（2006）在研究ABCC6缺乏与弹性纤维钙化之间的功能关系时推测，PXE患者的ABCC6缺乏会导致循环代谢物的持续失衡，从而损害正常弹力细胞的合成能力或特定的能力。改变弹性纤维组装。他们发现用正常人血清培养的 PXE 成纤维细胞表达和沉积的蛋白质数量增加，但弹性纤维结构正常。当存在 PXE 患者血清时，正常和 PXE 成纤维细胞以及正常平滑肌细胞沉积异常的弹性纤维聚集体。原弹性蛋白（参见 130160）和其他弹性纤维相关基因的表达不受 PXE 血清的存在的显着调节。这些结果表明，PXE 血清中存在的某些代谢物干扰体外弹性纤维的正常组装，并表明 PXE 是一种原发性代谢紊乱，伴有继发性结缔组织表现。
▼ 动物模型
为了阐明PXE的发病机制，Klement et al.（2005）通过靶向消除Abcc6基因的转基因小鼠产生了转基因小鼠。Abcc6缺失小鼠的肝脏中Mrp6表达呈阴性，尸检显示包括皮肤、动脉血管和视网膜在内的多种组织深度矿化，而杂合子动物与野生型小鼠无法区分。特别引人注目的是触须的矿化，冯·科萨和茜素红染色证实了这一点。电子显微镜显示矿化影响弹性结构和胶原纤维。Abcc6 -/- 小鼠中早在 5 周龄时就观察到触须矿化，并且随着年龄的增长而逐渐矿化，但在 2 岁以下的杂合子或野生型小鼠中未观察到。Abcc6 -/- 小鼠的全身计算机断层扫描显示皮肤、皮下组织以及肾脏出现矿化。这些数据证明了受 PXE 影响的器官中软组织的矿化异常，因此，这些小鼠重现了这种复杂疾病的特征。
Gorgels et al.（2005）培育了Abcc6 -/- 小鼠，并通过光学和电子显微镜显示Abcc6 -/- 小鼠的血管壁和眼睛的Bruch 膜中的弹性纤维自发地发生钙化。真皮细胞外基质未见明显异常。血管钙化在肾皮质的小动脉中最为明显，但在老年小鼠中，其他器官以及主动脉和腔静脉也发生钙化。针对小鼠Abcc6的单克隆抗体将该蛋白定位于肝细胞的基底外侧膜和肾近曲小管的基底膜，但未能在致病位点显示该蛋白。Abcc6 -/- 小鼠血浆 HDL 胆固醇降低 25%，血浆肌酐水平升高，这可能是由于肾功能受损所致。未发现血清矿物质平衡发生变化。Gorgels et al.（2005）得出结论，Abcc6 -/- 小鼠的表型与人类 PXE 病理学具有相同的弹性纤维钙化，并支持 PXE 是一种全身性疾病的假设。
为了表征 PXE 中的矿化过程，Jiang 等人（2007）检查了 PXE 动物模型 Abcc6 -/- 小鼠，以作为矿化抑制剂的特定蛋白质。这些小鼠血清中的钙和磷酸盐水平正常，但Abcc6 -/- 血清阻止细胞培养系统中无机磷酸盐诱导的矿物质沉积的能力较差。在培养系统中添加胎球蛋白-A（138680）可阻止矿化。Abcc6 -/- 小鼠矿化触须中的磷酸钙产物显着升高，这是矿化过程的早期生物标志物，与组织病理学结果一致。Abcc6 -/- 血清中胎球蛋白-A水平略有下降，基质-Gla-蛋白（MGP）免疫染色阳性；154870）、胎球蛋白-A、强直蛋白（ANK；605145）以及碱性磷酸酶活性与矿化过程密切相关。原位杂交表明MGP和Ank基因在触毛中局部表达，而胎球蛋白-A在肝脏中高表达。这些数据表明，骨相关蛋白的沉积在空间上与矿化一致，并在局部和系统上积极调节这一过程。
在营养不良性心脏钙化（DCC）的Dyscalc1小鼠模型中，Meng等（2007）研究了2次杂交，确定Abcc6为致病基因，并通过转基因互补得到证实。作者指出，心肌钙化尚未被报道为与人类 PXE 或 Abcc6 敲除模型相关的表型。
在所有 DCC 阳性的小鼠菌株中，Aherrahrou 等人（2008）在 Abcc6 基因的外显子 14 的 3 引物边界发现了一个错义突变，该突变产生了一个额外的供体剪接位点。替代转录物缺少外显子 14 的最后 5 个核苷酸，导致密码子 684 过早终止，并导致 DCC 易感小鼠中 Abcc6 蛋白缺陷。
Jiang等（2009）发现将野生型小鼠口吻皮肤移植到Abcc6敲除小鼠背部会导致与PXE一致的触须矿化异常，而将Abcc6敲除小鼠口吻皮肤移植到野生型小鼠则不会。数据表明，PXE 不是由基于常驻细胞异常的局部缺陷引起的，而是由血清中代谢物的变化引起的。这些发现表明循环因素是矿化过程的关键组成部分，并支持 PXE 是结缔组织二次矿化的观点。此外，研究结果表明，异常矿化过程可能会因稳态环境的变化而被抵消甚至逆转。
▼ 等位基因变异体（29个选例）：
.0001 弹性假黄瘤
婴儿期广义动脉钙化，包括 2
ABCC6、ARG1141TER
弹性假黄瘤
意大利一个近亲大家族分离出常染色体隐性弹性假黄瘤（PXE；Le Saux et al.（264800），Le Saux et al.（2000）在ABCC6基因的外显子24中的核苷酸3421处鉴定出C到T的转换，导致密码子1141（R1141X）处的arg到ter的取代。除 1 名外，所有未受影响的个体均为杂合子携带者；受影响的个体对于这种突变是纯合的。在 200 个正常等位基因的对照组中未发现该变异，并且在家族中与 PXE 表型以纯合或复合杂合状态共分离。在 5 个不相关的谱系中也发现了这种突变。在来自英国和比利时的常染色体隐性遗传 PXE 的无关患者中发现 R1141X 处于纯合状态。对具有 R1141X 突变的家系中 PXE 基因座的单倍型分析表明，该突变与不同的单倍型分离，表明 R1141X 可能是 ABCC6 中的复发突变。对培养的皮肤成纤维细胞的测试显示，携带来自意大利大谱系的 R1141X 突变的患者中没有 ABCC6 mRNA。
Bergen等人（2000）在2个分离常染色体显性PXE（177850）的家系中发现了该突变。
在一个有 2 个兄弟和一个姐妹患有 PXE 的家庭中，Ringpfeil 等人（2000）证明受影响的个体是 R1141X 突变和 R1268Q 突变的复合杂合子（603234.0011）。
Le Saux等人（2001）在101名无关的PXE患者队列中发现，R1141X突变等位基因存在于28.4%的欧洲等位基因中，而仅4.1%的美国等位基因中存在。此外，这种无义突变在欧洲国家之间分布不均。欧洲人群中纯合子的频率处于哈代-温伯格平衡状态。
Hu et al.（2003）在荷兰证明了R1141X突变的奠基者效应。他们在 16 名荷兰 PXE 患者的 19 个等位基因中发现了杂合、纯合或复合杂合形式的突变。杂合子中正常等位基因的表达占主导地位；在纯合子中没有发现表达或表达非常低。该突变导致异常 mRNA 不稳定。Hu et al.（2003）认为R1141X突变的PXE表型很可能是由于ABCC6功能完全丧失或功能单倍体不足所致。
Trip等人（2002）的研究表明，ABCC6中单个R1141X突变的存在似乎是年轻人冠心病的孤立危险因素。
婴儿期全身动脉钙化2
2例婴儿期全身动脉钙化2（GACI2；614473），Nitschke et al.（2012）鉴定了ABCC6基因中2个突变的复合杂合性。法国1例GACI女婴，6周龄死亡，有冠状动脉及其他动脉钙化、严重高血压、心力衰竭，为R1141X和R1314W复合杂合子（603234.0006）。西班牙一名 3 岁 GACI 男孩，有脾动脉和胰动脉钙化、肾钙质沉着、严重高血压、心脏肥大、精神运动迟缓、腹胀，为 R1141X 和 R518X 复合杂合子（603234.0027）。
弹性假黄瘤、Forme Fruste、Digenic、ABCC6/GGCX
Li et al.（2009）在一名活检确诊为 PXE 的女性及其姐妹中鉴定出 R1141X 突变和 GGCX 基因突变（V255M；V255M；137167.0012）。两人都没有凝血病的证据，皮肤表型也很轻微（见177850），但皮肤活检显示羧基化基质gla蛋白（MGP；154870）在矿化异常地区。由于杂合状态的 R1141X 通常与临床特征无关，因此研究结果表明这些女性具有 PXE 双基因遗传。相比之下，另外2名家族成员为R1141X复合杂合子和GGCX基因的另一个突变（S300F；137167.0013）在临床检查中没有任何一种疾病的迹象，但拒绝进一步的临床测试。2 名临床上未受影响个体的总羧化总 MGP 血浆水平处于正常值的下限。尽管 2 个未受影响的家族成员缺乏临床发现的原因尚不清楚，但 Li 等人（2009）得出结论，MGP 的羧化不足在 PXE 组织的异常矿化中起着关键作用。
.0002 弹性假黄瘤
婴儿期广义动脉钙化，包括 2
ABCC6、IVS21DS、GT、+1
弹性假黄瘤
常染色体隐性遗传弹力假黄瘤（PXE；Le Saux et al.（2000）发现受影响的个体在ABCC6基因的内含子21的+1位置上携带G-to-T颠换，影响供体剪接位点（264800）。其中一个家庭来自英国，另一个家庭来自美国。来自英国的家族在另一个等位基因上携带R1141X突变（603234.0001）；在美国家庭中，另一个突变是R1138Q（603234.0003）。
婴儿期全身动脉钙化2
加拿大一名患有婴儿期全身动脉钙化的女婴（GACI2；614473），最初由 Glatz 等人报道（2006），6.5 周龄时死于心肌梗塞，伴有主动脉、冠状动脉、肺动脉和肾动脉钙化以及右冠状动脉闭塞，Nitschke 等人（ 2012）鉴定了 ABCC6 基因中 2 个剪接位点突变的复合杂合性，即内含子 21 中的 GT 颠换（IVS21+1G-T）和 IVS26-1G-A（603234.0015），两者均预测会引起移码，导致提前终止密码子。
.0003 弹性假黄瘤
ABCC6、ARG1138GLN
常染色体隐性遗传弹力假黄瘤（PXE；Le Saux et al.（264800），Le Saux et al.（2000）在ABCC6基因的核苷酸3413处发现了G到A的转换，导致密码子1138（R1138Q）处精氨酸到谷氨酰胺的取代。该突变与IVS21+1G-T突变（603234.0002）复合杂合。
在所谓的散发性PXE病例中，Ringpfeil等人（2000）在ABCC6基因中发现了与R1268突变（603234.0011）复合杂合的R1138Q突变。Arginine-1138 与 R1138W 突变（603234.0012）中受影响的密码子相同；在后一个突变中，核苷酸变化是3412C-T。
.0004 弹性假黄瘤
ABCC6、ARG1114PRO
常染色体隐性遗传弹力假黄瘤（PXE；264800），Le Saux et al.（2000）发现受影响的个体在ABCC6基因的第3341位核苷酸处发生G到C的颠换，导致外显子1114（R1114P）密码子处的arg到pro的替换24. 这种突变是在纯合性中发现的。
.0005 弹性假黄瘤
ABCC6、1-BP 删除、3775T
Le Saux等人（2000）在一名被认为代表常染色体显性弹力假黄瘤的孤立病例（177850）的患者中发现了ABCC6基因第3775位核苷酸处的T缺失。这是患者体内的新生突变，通过SSCP筛查，ABCC6的其他等位基因没有发现突变。
Plomp 等人（2009）检查了来自荷兰基因隔离群体的 15 名 3775delT 突变纯合成年人和 44 名该突变杂合个体。所有参与者都填写了一份调查问卷，并接受了标准化皮肤科和眼科检查，并拍摄了皮肤和眼底异常的照片。检查受影响皮肤或好发部位和/或疤痕的皮肤活检并与对照活检进行比较。Plomp et al.（2009）发现15名纯合子参与者的皮肤异常、眼科症状和心血管问题差异很大。皮肤、眼睛或心血管异常的严重程度之间没有相关性。44 名杂合子参与者在皮肤病学、组织病理学和/或眼科检查中均未发现任何弹性假黄瘤的迹象，但 32% 的人患有心血管疾病。
.0006 弹性假黄瘤
婴儿期广义动脉钙化，包括 2
ABCC6、ARG1314TRP
弹性假黄瘤
常染色体隐性遗传弹力假黄瘤（PXE；Le Saux et al.（264800），Le Saux et al.（2000）在ABCC6基因的第3940位核苷酸处发现了C到T的转换，导致密码子1314（R1314W）处的arg到trp的取代。这一突变是在一个家族的纯合性中发现的。
婴儿期全身动脉钙化2
一名5岁男孩，患有婴儿期全身动脉钙化（GACI2；614473），Nitschke et al.（2012）鉴定了R1314W突变的纯合性。这个男孩是异卵双胞胎中的第一个，他的双胞胎兄弟没有受到影响。患者主动脉、肺动脉、冠状动脉、肾动脉以及其他动脉钙化，肱骨、股骨、骨盆软骨、喉和下颌骨近端骨骺点状钙化。他的双心室收缩功能严重下降，心脏明显扩大，严重二尖瓣关闭不全，以及高血压和呼吸功能不全。脑 MRI 显示弥漫性白质疾病，伴有囊性脑软化症，实验室分析显示高胆红素血症、贫血和血小板减少症。Nitschke et al.（2012）也在2名不相关的GACI患者中发现了复合杂合性的R1314W突变，其中一名是6周龄死亡的法国女婴，也携带R1141X突变（603234.0001），以及一名非洲裔加勒比男婴8周龄时死于全身动脉狭窄、心肌梗死和高血压，并且还携带1-bp插入（450insC；603234.0028）位于 ABCC6 基因的外显子 4 中，预计会导致提前终止密码子和截短的蛋白质。此外，在一名患有 GACI 的 3 岁南非女孩中，Nitschke 等人（2012）仅鉴定出杂合的 R1314W 突变，但指出他们的技术可能无法检测到 ABCC6 调节非翻译区的突变。这名南非儿童的症状出现在 2.5 岁时，包括主动脉、脾脏和胰腺钙化、肾钙质沉着症、发育迟缓、高血压和心力衰竭。
.0007 弹性假黄瘤
ABCC6、1-BP 删除、3798T
大型常染色体隐性弹力假黄瘤（PXE；264800）家族，Bergen等人（2000）鉴定出ABCC基因纯合性第3798位核苷酸处的T缺失。这种突变导致移码和过早的链终止。
.0008 弹性假黄瘤
ABCC6、4-BP INS、4243AGAA
在分离被认为是常染色体显性弹力假黄瘤（177850）的 2 个家族中，Bergen 等人（2000）在外显子 30 的核苷酸 4243 处鉴定了一个 4-bp 插入 AGAA。该插入导致移码，从而导致Walker B 基序和一个长了 24 个氨基酸的蛋白质。
.0009 弹性假黄瘤
ABCC6，22-BP DEL
Bergen等人（2000）在一名弹性假黄瘤患者（177850）中发现ABCC6基因的杂合性1967至1989位核苷酸有22个碱基对缺失。另一个等位基因似乎是野生型。
.0010 弹性假黄瘤
ABCC6、删除
Bergen等人（2000）在一名弹力假黄瘤患者（177850）中检测到ABCC6基因以及MYH11（160745）和ABCC1（158343）基因的大缺失。另一个等位基因似乎是野生型。
.0011 弹性假黄瘤
ABCC6、ARG1268GLN
Ringpfeil et al.（2000）在3个可能与弹力假黄瘤（PXE）无关的家系中发现了复合杂合状态的arg1268-to-gln（R1268Q）突变。264800）。2个家系中，该突变与R1141X（603234.0001）结合；1个家族与R1138Q（603234.0003）组合。
在其中一个 PXE 家族中，Ringpfeil 等人（2000）已鉴定出 R1141X 突变，Germain 等人（2000）在 ABCC6 cDNA 的外显子 27 中鉴定出 3803G-A 转变，导致 R1268Q 突变。令他们惊讶的是，在先证者未患病的丈夫身上发现了纯合状态的 R1268Q 变异。他们研究了 R1268Q 突变，发现 Q1268 等位基因在 62 名白种人对照人群中出现相对较高的频率（0.19）。基因型频率处于 Hardy-Weinberg 平衡，3 名健康志愿者的 Q1268 等位基因是纯合的。因此，当以纯合状态存在时，R1268Q 是一种无害的多态性。
.0012 弹性假黄瘤
ABCC6、ARG1138TRP
弹力假黄瘤（PXE；264800），Ringpfeil et al.（2000）发现ABCC6基因中由于3412C-T转换而存在arg1138-to-trp（R1138W）突变的纯合性。该突变在先证者的母亲中发现为纯合状态，而在其父亲中发现为杂合状态，从而产生了假显性的谱系模式。由于 3413G-A 转换（603234.0003），相同的密码子参与了 R1138Q 突变。Ringpfeil 等人（2001）讨论了相同的血统，源自法裔加拿大 PXE 血缘家族。
.0013 弹性假黄瘤
ABCC6、ARG1164TER
Ringpfeil et al.（2001）研究了4个多重家系弹性假黄瘤（PXE；PXE）的ABCC6突变。264800）以常染色体隐性遗传方式遗传。在每个家系中，先证者都是单bp替换突变的复合杂合子，并且在反式单bp替换位点（即同源染色体16上）（603234.0016）有约16.5 kb的缺失。其中2个家族的单核苷酸取代为3490C-T（R1164X）；1中为R1141X（603234.0001）；另一种是剪接位点突变，3736-1G-A（603234.0015）。在所有 4 个家庭中，患者首先被认为是非缺失突变纯合子。该缺失突变从内含子 22 延伸至内含子 29，导致相应 mRNA 中 1,213 个核苷酸出现框外缺失，并导致 MRP6 多肽中 505 个氨基酸被消除。4个不同种族背景的家系的缺失断点完全相同，13个微卫星标记的单倍型分析表明缺失是孤立发生的。内含子 22 和 29 内的删除断点嵌入 AluSx 重复序列中，特别是 DNA 的 16 bp 片段中，表明 Alu 介导的同源重组是一种机制。
.0014 弹性假黄瘤
ABCC6，1,213-BP DEL
讨论弹力假黄瘤（PXE）患者复合杂合状态下ABCC6基因1,213 bp缺失；264800），Ringpfeil 等人（2001），参见 603234.0013。
.0015 弹性假黄瘤
婴儿期广义动脉钙化，包括 2
ABCC6、IVS26AS、GA、-1
讨论弹力假黄瘤（PXE）患者复合杂合状态下ABCC6基因剪接位点突变（IVS26-1G-A）；264800），Ringpfeil 等人（2001），参见 603234.0013。
讨论婴儿广泛性动脉钙化2型（GACI2；Nitschke 等人（2012），参见 614473），参见 603234.0002。
.0016 弹性假黄瘤
ABCC6，16.4-KB DEL
在 101 名无关的弹力假黄瘤（PXE；264800），Le Saux et al.（2001）在12.9%的突变等位基因中鉴定出ABCC6基因的16.4-kb缺失（外显子23-29的缺失）。欧洲和美国的频率差异很大，分别为 4.3% 和 28.4%。在美国，观察到该突变纯合个体的频率处于哈迪-温伯格平衡状态。
.0017 弹性假黄瘤
ABCC6、ARG1339CYS
南非 17 个患有常染色体隐性弹性假黄瘤（PXE；264800），Le Saux et al.（2002）发现ABCC6基因的PXE相关等位基因中有53%发生了4015C-T转变，导致arg1339突变为cys（R1339C）。单倍型分析表明，这些家族的血统突变是相同的。
.0018 弹性假黄瘤
ABCC6、ARG1459CYS
在一个 PXE 分类为“确定”发生 2 代的家族中，Plomp 等人（2004）仅在 1 个等位基因上的 ABCC 蛋白中检测到 arg1459 至 cys 取代（R1459C）。如果满足以下 3 个标准中的 2 个，作者认为 PXE 的诊断是明确的：颈部外侧和/或身体弯曲区域出现黄色丘疹和/或斑块；von Kossa 染色后皮肤活检的典型组织病理学变化；视网膜上出现橙皮纹、血管样条纹或彗星状条纹。这个家庭的母亲和她的一个儿子符合所有 3 个标准。Plomp等人（2004）指出R1459C突变可能是导致杂合状态PXE的突变（177850）。在对假定的常染色体显性 PXE 家族（包括该家族和他们检查的其他 2 个家族）进行审查时，作者指出，他们没有发现一个家族在 3 代或以上的世代中具有明确的 PXE。
Bergen（2006）指出，Plomp 等人（2004）研究的具有明显杂合 R1459C 突变的家族仍然是“一个有趣的谜团，并且可能是始终存在的”规则的例外。
.0019 弹性假黄瘤
ABCC6、VAL1298PHE
在 122 名无关的弹力假黄瘤（PXE；Le Saux et al.（2001）在多个国家发现了ABCC6基因第28号外显子中的3892G-T颠换，导致val1298-to-phe（V1298F）取代。该突变以杂合性形式存在于来自美国患者的 2 个等位基因中，74 个美国等位基因中的等位基因频率为 2.7%。在欧洲人群中没有发现这种突变。
Ilias et al.（2002）表明，位于ABCC6 C端胞质结构域的V1298F突变并不影响受感染昆虫细胞中ABCC6蛋白的表达，但该蛋白在MgATP依赖性细胞中基本上没有活性。 N-乙基马来酰亚胺S-谷胱甘肽（NEM-GS）或白三烯-C4的转运。
.0020 弹性假黄瘤
ABCC6、GLY1302ARG
在 122 名无关的弹力假黄瘤（PXE；Le Saux et al.（2001）在多个国家发现了ABCC6基因第28号外显子中的3904G-A转变，导致第二个胞内核苷酸结合结构域中的gly1302-to-arg（G1302R）氨基酸取代。该突变以纯合性形式存在于美国患者的总共 4 个等位基因中，在总共 74 个美国等位基因中，等位基因频率为 5.4%。在欧洲人群中没有发现这种情况。
Ilias et al.（2002）表明，G1302R突变并不影响受感染昆虫细胞中ABCC6蛋白的表达，但该蛋白在依赖MgATP的N-乙基马来酰亚胺S-谷胱甘肽（NEM-GS）转运中基本上失活。 ）或白三烯-C4。
.0021 弹性假黄瘤
ABCC6、GLY1321SER
在 122 名无关的弹力假黄瘤（PXE；Le Saux et al.（2001）在多个国家发现了ABCC6基因第28号外显子中的3961G-A转变，导致第二个胞内核苷酸结合结构域中的gly1321到ser（G1321S）取代。他们在 74 个美国等位基因中的 1 个中发现了杂合性突变，等位基因频率为 1.4%。在欧洲人群中没有发现这种情况。
Ilias et al.（2002）表明，G1321S突变并不影响受感染昆虫细胞中ABCC6蛋白的表达，但该蛋白在依赖MgATP的N-乙基马来酰亚胺S-谷胱甘肽（NEM-GS）转运中基本上失活。 ）或白三烯-C4。
.0022 弹性假黄瘤
ABCC6、ASP1238HIS
Chassaing et al.（2004）描述了弹性假黄瘤（PXE；264800）具有伪显性遗传。两名受影响的同胞携带 3 个不同的 ABCC6 基因突变。兄弟在外显子 26 中携带 3712G-C 转换，导致 asp1238 到 his 替换（D1238H），并且在外显子 24 中携带 3389C-T 转换，导致 thr1130 到 met 替换（T1130M；603234.0024）。他的妹妹携带T1130M突变和33bp缺失（603234.0023）。母亲也患有 PXE，被推断为缺失和 T1130M 的复合杂合子，而父亲被认为是兄弟姐妹共有的 D1238H 突变杂合子；然而，DNA 无法用于对父母任何一方的研究。
.0023 弹性假黄瘤
ABCC6，33-BP DEL
Chassaing等人（2004）研究的阿尔及利亚家系中，一名女性患者患有弹性假黄瘤（PXE；264800）ABCC6基因第9外显子（1088-1120del）存在33 bp缺失，复合杂合性错义突变（T1130M；603234.0024）。该突变导致跨膜和胞内结构域中的11个氨基酸缺失（Gln363_Arg373del）。
.0024 弹性假黄瘤
ABCC6、THR1130MET
Chassaing等人（2004）研究的阿尔及利亚家系中，一名女性患有弹力假黄瘤（PXE；264800）在ABCC6基因（603234.0022）的9号外显子中携带33-bp的复合杂合性缺失，并在24号外显子中发生3389C-T转变，导致thr1130-to-met（T1130M）取代。她的兄弟是 T1130M 和 asp1230-to-his（D1238H）取代的复合杂合子。
.0025 弹性假黄瘤
婴儿期广义动脉钙化，包括 2
ABCC6、ARG765GLN
一名 28 岁法国男子患有弹力假黄瘤（PXE；264800），有一个弟弟死于婴儿期广泛动脉钙化（GACI2；Le Boulanger et al.（2010）在15个月大时鉴定出ABCC6基因错义突变的复合杂合性：arg765-to-gln（R765Q）取代和gln1406-to-lys（Q1406K；614473）。603234.0026）替代。在他未受影响的父母中分别发现了杂合性突变。尽管没有已故弟弟的 DNA 材料，但推测他的疾病与家族性 ABCC6 突变有关。Le Boulanger et al.（2010）得出的结论是，GACI可能代表了PXE血管表型谱的非典型且严重的一端。（Le Boulanger et al.（2010）鉴定的突变在其文本中被列为R765Q和Q1406K，但是如图3中的E765Q和E1406K。）
ABCC6 基因外显子 18 中的 R765Q 突变也已在 PXE 患者中以杂合性和与另一个 ABCC6 突变的复合杂合性被鉴定（分别参见 Le Saux 等人，2001 年和 Miksch 等人，2005 年）。
.0026 弹性假黄瘤
婴儿期广义动脉钙化，包括 2
ABCC6、GLN1406LYS
讨论ABCC6基因中的gln1406-to-lys（Q1406K）突变，该突变在一名患有弹力假黄瘤（PXE；264800）和他的兄弟患有婴儿期广泛动脉钙化2（GACI2; 614473），Le Boulanger 等人（2010），参见 603234.0025。
.0027 婴儿期全身动脉钙化，2
弹性假黄瘤，包括
ABCC6、ARG518TER
婴儿期全身动脉钙化2
西班牙一名 3 岁男孩患有婴儿期全身动脉钙化（GACI2；Nitschke et al.（2012）发现了ABCC6基因中2个突变的复合杂合性：R1141X取代（603234.0001），患有脾动脉和胰动脉钙化、肾钙质沉着症、严重高血压、心脏肥大、精神运动迟缓和腹胀。 ）以及外显子 12 中的 1552C-T 转换，导致 arg518 至 ter（R518X） 取代。
弹性假黄瘤
在弹力假黄瘤（PXE；264800）（参见 Meloni 等人，2001 和 Miksch 等人，2005）。
.0028 婴儿期广义动脉钙化，2
ABCC6，1-BP INS，450C
讨论婴儿广泛动脉钙化2（GACI2；Nitschke 等人（2012），参见 603234），参见 603234.0006。
.0029 移至 603234.0002
