HIG1 缺氧诱导域家族，成员 1A；HIGD1A

缺氧诱导基因 1；HIG1
HIG1 结构域家族，成员 1A，线粒体
RCF1，酵母，A的同源物；RCF1A

HGNC 批准的基因符号：HIGD1A

细胞遗传学定位：3p22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:42,782,908-42,804,490（来自 NCBI）

▼ 说明

HIGD1A维持线粒体形态和功能完整性并调节氧化磷酸化活性（An et al., 2013; Hayashi 等，2015）。

▼ 克隆与表达

Hayashi等人（2012）通过筛选人心脏cDNA文库鉴定γ-分泌酶（见104311）调节剂，克隆了人HIGD1A，他们将其命名为HIG1。HIG1 包含 2 个跨膜结构域。小鼠组织的定量RT-PCR显示Hig1在脑、肝和心脏中高表达，在肾和骨骼肌中低表达。免疫染色和分级分析表明，内源性 HIG1 定位于 SK-N-SH 人神经母细胞瘤细胞的线粒体。

▼ 测绘

Hayashi et al.（2012）指出HIGD1A基因定位于染色体3。

Gross（2019）根据HIGD1A序列（GenBank BC009583）与基因组序列（GRCh38）的比对，将HIGD1A基因定位到染色体3p22.1。

▼ 基因功能

Hayashi等（2012）通过免疫学和生化分析发现，HIG1与SK-N-SH细胞线粒体膜上的γ-分泌酶复合物结合。突变分析表明，与 γ 分泌酶相互作用需要包含跨膜结构域 2 的 C 末端区域。HIG1的过度表达抑制缺氧诱导的γ-分泌酶活性和细胞内淀粉样蛋白-β（参见104760）的产生，从而抑制缺氧诱导的线粒体功能障碍。相反，HIG1 的敲除会导致线粒体 γ-分泌酶活性增强和线粒体功能障碍。

Ameri等人（2013）利用RT-PCR分析证明Hif1-α（HIF1A; 603348）调控小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中Higd1a的表达。免疫荧光分析表明，Higd1a 在生理条件下定位于线粒体，但在病理应激期间重新分布到细胞核。Higd1a 与 Aif 相互作用（AIFM1; 300169）并共定位于线粒体或细胞核，但核定位依赖于Bax（600040）和Bak（BAK1; 600516）活动。HIGD1A 的核定位似乎在严重应激期间广泛存在，因为 HIGD1A 在人类新生儿缺氧缺血性脑病和小鼠心肌梗塞期间、在人类乳腺癌异种移植模型以及抗血管生成治疗后的人类胶质母细胞瘤中定位于细胞核。

An et al.（2013）发现HEK293T和HeLa细胞中HIGD1A的敲低会导致线粒体断裂、线粒体嵴紊乱和增殖抑制。HIGD1A 敲低导致 OPA1（605290）裂解，导致 OPA1 长亚型的丢失和小可溶形式的积累。HIGD1A 的过度表达部分抑制 OPA1 裂解、保守线粒体形态并延长细胞存活时间。免疫沉淀和突变分析表明 HIGD1A 的 N 末端尾部结合 OPA1。不可切割的长 OPA1 亚型的过度表达减轻了 HIGD1A 敲低 HEK293T 细胞的生长迟缓。

Hayashi等（2015）通过免疫印迹分析表明，缺氧的大鼠心肌细胞早期诱导Higd1a表达。免疫沉淀分析显示Higd1a与细胞色素c氧化酶（CcO;）直接相关。参见516030）并整合到CcO大分子复合物中，引起CcO活性中心血红素a的结构变化。敲低和过表达分析表明，Higd1a 正向调节 CcO 活性并增加线粒体 ATP 产生，从而保护心肌细胞免受缺氧影响。