肾病综合征，14 型; NPHS14

磷酸鞘氨醇裂解酶不足综合征; SPLIS

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明肾病综合征14型（NPHS14）是由染色体10q21上的SGPL1基因（603729）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

NPHS14 是一种常染色体隐性遗传的类固醇抵抗性肾病综合征，具有多系统表现。大多数受影响的个体在婴儿期或幼儿期就出现与局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）相关的进行性肾功能障碍，并在几年内导致终末期肾病。其他婴儿患有原发性肾上腺皮质功能不全。有些患者在子宫内出现胎儿水肿和胎儿死亡。该疾病的其他特征还包括鱼鳞病、棘皮症、肾上腺功能不全、免疫缺陷和神经系统缺陷（Prasad 等人，2017 年和 Lovric 等人，2017 年总结）。

有关肾病综合征和 FSGS 遗传异质性的讨论，请参见 NPHS1（256300）。

▼ 临床特征

Prasad 等人（2017）报道了来自 5 个不相关家庭的 8 名患有综合征性疾病的患者，其特征是早发性原发性肾上腺皮质功能不全，通常与色素沉着过度相关，有时与肾上腺钙化相关。其中4个家庭是近亲结婚，其中包括Ram等人（2012）之前报道的一个巴基斯坦近亲家庭。大多数患者在活检中出现与 FSGS 相关的类固醇抵抗性肾病综合征，并在电子显微镜下发现足细胞部分消失。呈现的特征包括色素沉着过度、促肾上腺皮质激素增加、低血糖和低钙血症伴癫痫发作。4 名患者患有鱼鳞病，4 名患者患有原发性甲状腺功能减退症，3 名患者在随访中发现发育迟缓并伴有进行性神经系统异常。神经系统异常包括共济失调、认知能力下降、运动技能丧失、言语障碍和感音神经性听力损失。一名患者患有视网膜病变和复杂的部分性癫痫发作，并伴有脑成像皮质下变化。然而，年龄最大的患者在 17.5 岁时脑成像和神经功能正常，这表明肾上腺外和肾外特征的变异性。不太常见的特征包括血清甘油三酯升高和淋巴细胞减少。一名患者有部分性腺功能障碍的证据，表现为隐睾和小阴茎。1 名患者（患者 5）的质谱研究显示，与杂合子父母和对照相比，血浆神经酰胺和鞘脂中间体的水平显着升高。该淋巴细胞减少症患者的免疫学检查显示记忆 T 细胞种类增加，幼稚 T 细胞种类减少，表明幼稚细胞从淋巴器官的流出受损。

Lovric等（2017）报道了来自7个家庭的18名NPHS患者。大多数家庭都是近亲结婚，他们的血统包括巴基斯坦、土耳其、西班牙罗姆人、摩洛哥和欧洲。这些特征的严重程度各不相同。一些患者在出生后的最初几个月内患有先天性肾病综合征，伴有胎儿水肿、胎儿死亡或死亡，而其他患者则在出生后的最初几个月或几年内出现肾脏疾病，并进展为终末期肾病（ESRD），需要进行肾病治疗。童年时进行移植。组织学上，FSGS是主要发现，但先天性肾病综合征病例中发现弥漫性系膜硬化。至少 2 名不相关的患者具有较轻微的肾脏表型，并在青少年时期发病肾病综合征。早发性肾上腺功能不全和鱼鳞病很常见，大约一半的患者有严重的免疫缺陷，表现为淋巴细胞减少和反复细菌感染。对 1 名患者的详细免疫学检查显示，循环淋巴细胞水平降低，具有记忆表型的 T 细胞比初始 T 细胞过多。大约一半的患者还存在不同程度的神经系统缺陷，包括小头畸形、癫痫发作、感音神经性耳聋、肌张力低下、发育迟缓和周围神经病变。一些患者有不同的畸形特征或骨缺损。

Janecke et al.（2017）报道了来自2个无关近亲家庭的3名男性NPHS14患者。其中一个家庭具有阿拉伯血统，最初由 Schreyer-Shafir 等人（2014）报道。所有患者在产前超声检查或出生后不久均显示肾上腺钙化。他们患有肾上腺功能不全、性腺功能减退、阴茎小、隐睾或睾丸缺失，以及与大量蛋白尿和低蛋白血症相关的进行性肾病综合征。性腺功能减退症与睾丸功能障碍以及睾酮水平和反应异常有关。一名儿童在 7 周大时突然死亡，肾脏尸检显示 FSGS。

▼ 遗传

Prasad et al.（2017）和Lovric et al.（2017）报道的NPHS14在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Prasad 等人（2017）在来自 5 个不相关家族的 8 名 NPHS14 患者中发现了 SGPL1 基因的纯合性功能丧失突变（参见例如 603729.0001-603729.0004）。除了一个家庭外，所有家庭都是近亲结婚。这些突变是通过全外显子组或桑格测序发现的，并与家族中的疾病分开。对几种突变的细胞表达测定表明，它们导致蛋白质稳定性降低，酶活性几乎完全缺失，这与功能丧失一致。Prasad et al.（2017）讨论了调节信号分子S1P水平的SGPL1缺陷如何产生系统性组织特异性效应，包括调节类固醇生成和潜在的肾上腺发育，在基于足细胞的肾小球毒性中发挥作用，并引起变化神经酰胺，可能会影响皮肤屏障，导致鱼鳞病。

Lovric et al.（2017）在来自 7 个不相关、大多是不同种族的近亲家庭的 NPHS14 患者中鉴定出 SGPL1 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 603729.0001；603729.0004-603729.0006）。第一个家族的突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的；随后的突变是通过全外显子组测序或桑格测序发现的。所有突变都随着家族中的疾病而分离。突变谱包括移码、剪接位点和错义突变，所有突变都与 SGPL1 蛋白和/或酶活性降低或缺失相关。对其中 2 个错义突变（R222Q，603729.0001 和 S346I，603729.0006）的详细功能研究显示出功能丧失效应，包括蛋白质水平、酶活性降低、长链鞘氨醇降解受损以及亚细胞定位改变。疾病相关变异无法挽救酵母的生长缺陷或 Sgpl1 缺陷果蝇的异常。大鼠系膜细胞中 Sgpl1 的敲低抑制了细胞迁移，并且与对照组相比，患者成纤维细胞显示出细胞迁移减少。Lovric et al.（2017）指出，SGPL1酶失活会导致各种生物活性鞘脂中间体的积累，包括磷酸化和非磷酸化鞘氨醇碱和神经酰胺。与对照组相比，患者成纤维细胞培养物的条件培养基显示 C22:0、C24:0 和 C24:1 神经酰胺显着升高。推测局部 S1P 浓度以及组织、淋巴液和血液之间梯度的变化会影响 T 细胞的排出。SGPL1 突变引起的综合征特征表明 S1P 代谢在包括肾脏在内的多个组织中的关键作用。

Janecke et al.（2017）在2名近亲结婚的非亲属男性患者中发现了NPHS14的纯合性截短突变（603729.0007和603729.0008）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中 1 名患者的血液和成纤维细胞中 SGPL1 底物、S1P 和鞘氨醇水平显着升高。

▼ 动物模型

Prasad et al.（2017）发现Sgpl1缺失小鼠的肾上腺皮质分区受到损害。类固醇生成似乎也受到干扰。突变小鼠的肾脏表现出系膜细胞增多和肾小球纤维化，这概括了 NPHS14 的主要特征。

Lovric et al.（2017）发现Sgpl1缺失小鼠的肾脏表现出完全的足突消失和裂隙隔膜的缺失。突变小鼠还表现出低白蛋白血症和尿白蛋白/肌酐比值增加。来自 Sgpl1-null 小鼠的培养足细胞没有显示细胞凋亡增加或细胞迁移异常的证据。然而，敲除大鼠系膜细胞中的 Sgpl1 会导致迁移能力下降，而某些 S1PR 拮抗剂可以部分挽救这一现象。对缺乏 Sply（SGPL1 的直系同源物）的果蝇的研究表明，与对照组相比，肾细胞足突密度降低，白蛋白摄取减少。突变果蝇还显示出由于鞘脂分解代谢途径破坏而导致脂质代谢改变的证据。