噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，4; FHL4
HPLH4
HLH4
此处使用数字符号（#）是因为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症-4（FHL4）是由突触融合蛋白-11基因（STX11）纯合突变引起；605014）在染色体 6q24 上。
▼ 说明
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种高炎症性疾病，临床诊断需符合 8 项标准中的 5 项，包括发热、脾肿大、双血细胞减少、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症、噬血细胞增多、天然致命物（NK）细胞活性低或缺失、铁蛋白血症过多和可溶性高IL2受体水平（IL2R; 147730）。这种疾病通常出现在婴儿期或幼儿期。化疗或免疫疗法很少能实现持续缓解；造血干细胞移植是唯一的治疗方法（Muller et al., 2014总结）。
有关家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHL）的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 267700。
▼ 临床特征
Muller等人（2014）报告了3名无血缘关系的儿童，他们都是巴基斯坦近亲所生，患有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。患者分别在 2 个月、5 岁和 48 个月时被诊断。其中 1 名患者的临床详细信息不详；她失去了后续行动。另外 2 名患者有发烧、肝脾肿大和高炎症状态的实验室证据。患者NK细胞表现出有缺陷的裂解和脱颗粒，但可以通过IL2（147680）刺激部分恢复。
▼ 遗传
Muller等人（2014）报道的FHL4在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 临床管理
Locatelli 等人（2020）在一项开放标签、单组、2-3 期研究中研究了emapalumab（一种人抗干扰素-γ（147570）抗体）与地塞米松联合给药的有效性和安全性，该研究涉及既往治疗和18 岁或以下未经治疗的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者。总共 34 名患者接受了emapalumab治疗，其中 27 名之前接受过治疗，7 名之前未接受过治疗；26 名患者完成了研究。总共 63% 的既往治疗患者和 65% 接受 emapalumab 输注的患者有反应；这些百分比显着高于预先指定的零假设 40%。在先前治疗组中，70% 的患者能够进行移植，接受 emapalumab 治疗的患者中有 65% 能够进行移植。在最后一次观察中，74% 的既往治疗患者和 71% 的接受 emapalumab 治疗的患者存活。Emapalumab 与任何器官毒性无关。emapalumab 治疗期间，10 名患者出现严重感染。1 名患者因播散性组织胞浆菌病而停用 Emapalumab。作者得出结论，emapalumab 是原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的一种有效的靶向治疗。
▼ 测绘
在一个患有 FHL 的库尔德血统大家族中，Zur Stadt 等人（2005）进行了纯合性作图，并在染色体 6q24 上鉴定了一个新的 FHL 基因座，位于由标记 D6S1569 和 D6S960 定义的 10 cM 区域内。他们将该基因座命名为 FHL4。
▼ 分子遗传学
Zur Stadt et al.（2005）在绘制FHL4基因座的库尔德家族中，在突触融合蛋白-11基因（605014.0001）中发现了5-bp的缺失。缺失患者的单核细胞部分中不存在突触融合蛋白-11。另外两个土耳其/库尔德 FHL 近亲亲属也存在相同的突变，其中 1 个家族表现出跨越 STX11（605014.0002）整个编码区（外显子 2）的 19.2 kb 基因组大缺失，2 个家族表现出无义突变，导致早产蛋白质C末端终止密码子（Q268X；605014.0003）。由于STX11和UNC13D（608897）均参与囊泡运输和膜融合，作者得出的结论是，除了perforin-1（170280）突变外，胞吞或胞吐途径的缺陷可能是FHL的常见机制。
Zur Stadt等人（2006）在对63名不同地理来源的无亲属关系的FHL患者进行的突变分析中，发现STX11基因有6个突变，全部发生在库尔德裔患者中。
Rudd等（2006）分析了来自28个无关家庭的34名FHL患者的STX11基因，其中PRF1（170280）突变已被排除。他们在 Zur Stadt 等人（2005）之前报道的 2 个兄弟和一个不相关的兄弟姐妹中鉴定了 5 bp 缺失的纯合性。他们在 Zur Stadt 等人（2005）之前报道的一名土耳其女孩和一名无关的土耳其男孩中鉴定出了 Q268X 突变的纯合性。其中三名儿童在没有特殊治疗的情况下经历了一年多的缓解，作者表示这在这种疾病中非常罕见。其中两名儿童出现严重精神运动迟缓，一名儿童出现急性骨髓增生异常综合征，一名儿童出现急性髓性白血病。Rudd等（2006）提出STX11突变可能与继发性恶性肿瘤有关。他们指出，来自 8 个土耳其家庭的总共 13 个人已被证明携带 STX11 突变。
Muller等人（2014）在3名无血缘关系的巴基斯坦FHL4患儿中，均由近亲结婚生，在STX11基因（L58P；L58P；605014.0004）。与对照组相比，其中 1 名患者的外周血细胞（包括 NK 细胞）显示 STX11 蛋白水平显着降低。HEK293细胞体外功能表达研究表明，突变型L58P蛋白得到表达，但不与STXBP2（601717）结合。相比之下，C端Q268X突变蛋白（605014.0003）与STXBP2的结合并未受损。Muller et al.（2014）提出，与STXBP2的结合受损可能导致突变型L58P STX11蛋白的降解。
