骨形态发生蛋白受体，IB型；BMPR1B
激活素受体样激酶 6；ALK6
HGNC 批准的基因符号：BMPR1B
细胞遗传学定位：4q22.3 基因组坐标（GRCh38）：4:94,757,955-95,158,450（来自 NCBI）
▼ 说明
骨形态发生蛋白（BMP）受体是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包括I型受体BMPR1A（601299）和BMPR1B以及II型受体BMPR2（600799）。这些受体也与激活素受体ACVR1（102576）和ACVR2（102581）密切相关。这些受体的配体是TGF-β（190180）超家族的成员。
▼ 克隆与表达
Ten Dijke et al.（1994）从小鼠胚胎cDNA文库中克隆了激活素受体样激酶6（ALK6）。Ide 等人（1997）从前列腺 cDNA 文库中克隆了人类同源物 BMPR1B。人类 cDNA 编码 502 个氨基酸的多肽，其中包含单个跨膜结构域和细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。Northern 印迹分析检测到 BMPR1B 在多种人体组织中以 6.5 kb mRNA 的形式表达，其中前列腺和大脑中的水平最高。
Astrom et al.（1999）以小鼠Bmpr1b为探针，从卵巢cDNA文库中克隆了BMPR1B。推导的蛋白质包含一个非典型的 N 端信号序列、一个小的亲水性富含半胱氨酸的配体结合结构域、一个跨膜区和一个细胞内激酶结构域。缪与人类BMPR1B高度保守，其中BMPR1B与BMPR1A关系最为密切。
▼ 基因功能
Ide et al.（1997）比较了正常和癌性前列腺组织中BMP受体的表达。虽然 BMPR1A 和 BMPR2 在所有前列腺组织中的表达水平相似，但 BMPR1B 在癌性前列腺组织中的表达水平显着降低。作者指出，这一发现可能是前列腺癌患者接受内分泌治疗的结果。
Cejalvo等人（2007）利用RT-PCR、免疫荧光和流式细胞术分析证明，人胸腺和皮质上皮细胞产生BMP2（112261）和BMP4（112262），并且胸腺细胞和胸腺上皮都表达响应的分子机制。对这些蛋白质。受体BMPR1A和BMPR2主要由皮质胸腺细胞表达，而BMPR1B在大多数胸腺细胞中表达。用 BMP4 处理接种 CD34（142230）阳性人胸腺祖细胞的嵌合人-小鼠胎儿胸腺器官培养物，导致细胞恢复减少并抑制 CD4（186940）/CD8（参见 186910）双阴性到双阳性的分化阶段。Cejalvo et al.（2007）得出结论，BMP2和BMP4在人类T细胞分化中发挥作用。
▼ 测绘
Ide et al.（1998）利用荧光原位杂交和辐射杂交作图将BMPR1B基因定位于人类染色体4q23-q24。Astrom et al.（1999）通过对单染色体杂交作图面板的分析和FISH，将BMPR1B基因定位到染色体4q22-q24。
▼ 分子遗传学
短指畸形，A2 型
2个无血缘关系的德国家庭患有A2型短指（BDA2；112600），一种常染色体显性手部畸形，其特征是食指缩短和侧向偏差，以及不同程度的第一和第二脚趾缩短和偏差，Lehmann 等人（2003）进行了连锁分析并绘制了基因座染色体 4q21-q25 的畸形，该区间包含 BMPR1B 基因。在1个受影响的家系成员中，他们在BMPR1B基因中发现了ile200到lys的杂合突变（I200K；603248.0001），它位于蛋白质的甘氨酸/丝氨酸结构域内，该区域参与受体的磷酸化。在另一个家族受影响的成员中，他们发现了一个杂合的arg486-to-trp突变（R486W；603248.0002）位于BMPR1B激酶结构域的C端高度保守区域。体外激酶测定表明，I200K 突变是激酶缺陷，而 R486W 突变具有正常的激酶活性，表明不同的致病机制。微团培养系统的功能分析揭示了两种突变受体对软骨形成的强烈抑制。通过使用逆转录病毒系统在鸡胚胎中过度表达突变型鸡 Bmpr1b，会导致短指表型，与人类表型相似，指骨缩短和/或缺失，或导致整个肢体严重发育不全。这些发现表明，在人类 BMPR1B 中发现的两种突变均以显性失活方式影响软骨形成。
Lehmann等人（2006）在一个具有典型BDA2表型的26个月大的男孩身上鉴定出了一个arg486-to-gln（R486Q；603248.0004）BMPR1B基因突变。他们在一名无关的 34 岁德国女性身上发现了相同的突变，并将其描述为短指畸形 C（BDC；113100）/symphalangism-1（SYM1; 185800）样表型，GDF5（601146）和NOG（602991）基因编码区突变呈阴性。两组父母均未受到影响，并且突变均为阴性。鸡肢微团培养的功能研究表明，R486Q突变体比R486W突变体（603248.0002）对软骨形成有更强的抑制作用；两种突变体均显示小鼠成肌细胞的成骨细胞分化完全丧失。
短指畸形，A1、D 型
2名无血缘关系的BDA1样短指儿童（BDA1D；Racacho等人（2015）对IHH（600726）和GDF5（601146）基因突变阴性的患者（616849）的候选基因BMPR1B进行测序，发现杂合错义突变（K325N；1 名患者出现杂合剪接位点突变（603248.0008），另一名患者出现杂合剪接位点突变（603248.0009）。Racacho et al.（2015）指出，这些患者说明了 BDA1 和 BDA2 之间表型的连续性。
顶体发育不良3
一名多近亲家庭的 16 岁女孩，患有顶体软骨发育不良和生殖器异常（AMD3; 609441），Demirhan et al.（2005）鉴定出BMPR1B基因（603248.0003）中8-bp缺失的纯合性。
Graul-Neumann等人（2014）在来自2个患有顶体发育不良的近亲家庭的3名个体中，排除了GDF5基因（601146）的突变，Graul-Neumann等人（2014）鉴定出纯合性错义（C53R；603248.0005）还是废话（W219X; 603248.0006）BMPR1B基因突变。在两组父母中均以杂合状态检测到突变。Graul-Neumann等（2014）诊断出Grebe型顶体发育不良（AMD2A；200700），这是由GDF5基因突变引起的。
Stange等人（2015）在一名患有顶体发育不良的女性中，其父母来自摩洛哥，其表亲父母所生，在BMPR1B基因中发现了R31C突变（603248.0007）的纯合性。在 30 名患有不相关疾病的摩洛哥患者的外显子组序列中未发现该突变；Institut Imagine（巴黎）内部数据库的 5,718 个外显子组中不存在 R31C 纯合子或杂合子，该数据库丰富了马格里布个体的外显子组，保守估计包含 33 个摩洛哥外显子组。Stange等（2015）诊断该患者为杜潘顶体发育不良（AMD2B；228900），这是由GDF5基因突变引起的。
关联待确认
阿尔及利亚的一个近亲家庭，患有复杂的手指畸形和男性不育症（SPGF70; 619828），Yildirim 等人（2018）进行了外显子组测序，并鉴定了 2 个不同基因中错义突变的纯合性，这两个基因均位于 4q22 纯合性连锁区域内，与疾病分离。一个是PDHA2基因（179061.0001）中的M227V变异，据信与男性不育表型有关，而另一个是短指相关BMPR1B基因中的R214C变异。桑格测序证实了突变的分离。10 名同胞中有 7 名表现出作者所说的“独特”的手指畸形组合，其特征是手和脚某些指趾的短指畸形和弯曲指畸形、一些手指的并指畸形以及足部的接合指畸形。4 名或更多受影响个体的特征为近端指间关节处的食指并指、拇趾短而宽、2-3 个脚趾的皮肤并指和第五趾短。此外，受影响的同胞还存在各种不同组合的其他手指畸形。
▼ 动物模型
Yoon等（2005）发现，虽然软骨中Bmpr1a（601299）或Bmpr1b缺陷的小鼠形成完整的软骨成分，但双突变体会出现严重的全身性软骨发育不良。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 短指，A2 型
BMPR1B、ILE200LYS
患有 A2 型短指畸形（BDA2；BDA2；112600），Lehmann et al.（2003）在BMPR1B基因的外显子6中发现了599T-A颠换，导致ile200到lys（I200K）突变。
.0002 短指，A2 型
BMPR1B、ARG486TRP
患有 A2 型短指畸形（BDA2；BDA2；112600），Lehmann et al.（2003）在BMPR1B基因的外显子10中发现了一个1456C-T转换，导致arg486到trp（R486W）突变。
.0003 顶体发育不良 3
BMPR1B、8-BP DEL、NT359
一名多近亲家庭的 16 岁女孩，患有顶体软骨发育不良和生殖器异常（AMD3；609441），Demirhan et al.（2005）鉴定了 BMPR1B 基因外显子 4 中 8 bp 缺失（核苷酸 359-366）的纯合性。该突变位于细胞外配体结合结构域内，预计会导致涉及受体跨膜和细胞内结构域的移码。父母和 2 名同胞均为突变杂合子，另外 2 名同胞均具有野生型等位基因。
.0004 短指，A2 型
BMPR1B、ARG486GLN
一名26个月大的男孩，患有A2型短指畸形（BDA2；112600），Lehmann 等人（2006）在 BMPR1B 基因中发现了一个 1457G-A 转换，导致 C 端基序内的高度保守区域中的 arg486 到 gln（R486Q）取代。他们在一名无关的 34 岁德国女性身上发现了相同的突变，并将其描述为短指畸形 C（BDC；113100）/symphalangism-1（SYM1; 185800）样表型，GDF5（601146）和NOG（602991）基因编码区突变呈阴性。两组父母均未受到影响，并且突变均为阴性。鸡肢微团培养的功能研究表明，R486Q突变体比R486W突变体（603248.0002）对软骨形成有更强的抑制作用；两种突变体均显示小鼠成肌细胞的成骨细胞分化完全丧失。
.0005 顶体发育不良 3
BMPR1B、CYS53ARG
2岁女性顶体发育不良（AMD3; 609441），其父母为黎巴嫩第一代表亲，Graul-Neumann等人（2014）在BMPR1B基因中发现了纯合的c.157T-C转换（c.157T-C, NM_001256794.1），从而产生了cys53-to-arg（C53R）取代。父母的突变是杂合的。功能研究表明突变受体部分位于细胞膜上。报告基因检测表明，C53R 突变阻碍了其配体 GDF5 对该受体的激活。在体外软骨形成试验中，C53R 突变的过度表达显示对细胞分化没有影响，表明功能丧失。Graul-Neumann等（2014）诊断该患者为Grebe型顶体发育不良（AMD2A；200700），由GDF5基因（601146）突变引起。
.0006 顶体发育不良 3
BMPR1B、TRP219TER
2兄弟患有顶体发育不良（AMD3; 609441），其父母是巴基斯坦的表亲，Graul-Neumann等人（2014）在BMPR1B基因中发现了一个纯合的c.657G-A转换（c.657G-A, NM_001256794.1），导致trp219-to-ter（W219X）替换。父母的突变是杂合的。Graul-Neumann等（2014）诊断兄弟俩患有Grebe型顶体发育不良（AMD2A；200700），由GDF5基因（601146）突变引起。
.0007 顶体发育不良 3
BMPR1B、ARG31CYS
一名38岁女性，患有顶体发育不良（AMD3; 609441），其父母来自摩洛哥，Stange等人（2015）在BMPR1B基因中发现了纯合的c.91C-T转换（c.91C-T, NM_001256794.1），从而产生了arg31-to-cys（R31C）替换。据报道，她的三个兄弟姐妹受到了影响，但无法从她的任何家庭成员那里获得 DNA 进行检测。在 30 名患有无关疾病的摩洛哥患者的外显子组序列中未发现该突变，Institut Imagine（巴黎）内部数据库中的 5,718 个外显子组中不存在 R31C 纯合子或杂合子，该数据库丰富了马格里布个体的外显子组并包含保守估计有 33 个摩洛哥外显子组。Stange等人（2015）通过共聚焦显微镜发现突变的R31C受体在细胞表面易位。荧光素酶报告基因检测显示，R31C 突变体可以被 GDF5 刺激，但与野生型 BMPR1B 相比，其信号降低了生物活性。Stange等（2015）诊断患者为杜潘顶体发育不良（AMD2B；228900），由GDF5基因（601146）突变引起。
.0008 短指，A1、D 型
BMPR1B、LYS325ASN
一名 16 个月大的白人女孩患有 A1 型短指畸形（BDA1D；616849），Racacho et al.（2015）鉴定出BMPR1B基因第10号外显子中的c.975A-C颠换（c.975A-C, NM_0012032）杂合性，导致lys325-to-asn（K325N）取代C 端细胞质蛋白激酶结构域内高度保守的残基，邻近丝氨酸-苏氨酸激酶活性位点。在她未受影响的母亲身上没有发现这种突变。无法获得生父的 DNA，据报道生父没有手脚异常。在 100 个对照、dbSNP（build 138）、个人基因组 HGMD 或外显子组变异服务器数据库中也未发现该突变。在转染的原代肢芽衍生间充质细胞中，与野生型相比，K325N 突变体的表达导致报告基因活性降低约 50%。
.0009 短指，A1、D 型
BMPR1B、IVS7AS、GA、-1
一名非洲裔 9 岁男孩患有 A1 型短指畸形（BDA1D；Racacho et al.(2015) 鉴定了指趾 3 和 4 的蛛形指征（616849）内含子 7 中的 c.447-1G-A 转换（c.447-1G-A, NM_001203.2）杂合性。 BMPR1B 基因，预计会废除 3-prime 剪接位点，并在位置 447 上游创建一个新的 3-prime 位点 1 核苷酸，导致 1-核苷酸移码，从而产生 162 个氨基酸的截短肽。该突变存在于先证者未受影响的母亲中，但在 100 个对照或 dbSNP（build 138）、个人基因组 HGMD 或外显子组变异服务器数据库中未发现。
