血管心外膜物质；BVES
HBVES
POPEYE PROTEIN 1; POP1
POPEYE 域包含蛋白 1；POPDC1
HGNC 批准的基因符号：BVES
细胞遗传学定位：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:105,096,822-105,137,157（来自 NCBI）
▼ 说明
含有 Popeye 结构域的蛋白（POPDCs），例如 BVES（POPDC1），是在心脏和/或骨骼肌中大量表达的膜蛋白。POPDCs 包含 3 个跨膜螺旋和一个进化上保守的 Popeye 结构域（Froese 等人总结，2012）。
▼ 克隆与表达
Reese等（1999）克隆了chick和小鼠bves，并通过免疫定位显示bves蛋白在冠状动脉平滑肌细胞的祖细胞以及分化的平滑肌细胞中表达。Reese 和 Bader（1999）使用通过低严格 PCR 和 BVES 获得的探针筛选人心脏 cDNA 文库，鉴定了人 BVES 的 cDNA。BVES 编码推导的 334 个氨基酸的蛋白质，与 357 个氨基酸的小鸡 bves 75% 相同。序列分析预测有 3 个跨膜螺旋，具有细胞外 C 末端。Northern 印迹分析显示，大约 5.5 kb BVES 转录物的表达仅限于骨骼肌以及成人和胎儿心脏。
在对鸡心脏发育过程中优先表达的转录本的孤立研究中，Andree等人（2000）分离出鸡、小鼠和人类BVES，他们将其称为大力水手蛋白-1（POP1）。他们发现BVES编码一个推导的41-kD、359个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与大力水手基因POP2（POPDC2;）具有序列同源性。605823）和POP3（POPDC3; 605824）。Andree等（2000）通过筛选心脏和总胚胎cDNA文库，孤立出4种不同的BVES转录本，它们的组织特异性不同。利用原位杂交，他们在鸡和小鼠发育中的心脏中检测到了 BVES 表达。Andree等人（2000）将BVES转染至COS-7细胞后，观察了BVES蛋白的核周分布，并得出POP蛋白与细胞膜相关的结论。Andree et al.（2000）根据3个Popeye基因在小鼠、鸡和人类中的保守性和表达模式，得出POP基因在脊椎动物心脏发育中发挥重要作用的结论。
Andree et al.（2002）利用小鼠的Pop1-LacZ报告系统发现，Pop1的表达在胚胎第7.5天首次在心新月体的中胚层中检测到。在胚胎第13.5天，主要在心脏致密层心肌中检测到表达，也在手指周围间充质、尾芽体节、背根神经节、胰腺原基和多个器官的平滑肌成分中检测到表达。出生后第 1 天，整个心肌表达 Pop1-lacZ 转基因，但随着成年肌肉和器官的成熟，表达迅速丧失。
▼ 测绘
Reese and Bader（1999）发现BVES cDNA与基因组PAC 52202（GenBank Z95329）匹配，对应到染色体6q21。染色体 6 的该区域与小鼠染色体 10 表现出同线性。
▼ 基因功能
Froese et al.（2012）观察到Popeye结构域与人蛋白激酶A调节子单元的环核苷酸结合结构域（例如PRKAR2B；176912）。亲和沉淀分析表明，Popdc1、Popdc2 和 Popdc3 与 cAMP 结合。所有 3 个 Popdc 蛋白还结合人钾通道 TREK1（KCNK2; 603219）在哺乳动物细胞和非洲爪蟾卵母细胞中表达后，导致 TREK1 募集到质膜并增加 TREK1 依赖性电流。Popdc 蛋白与 TREK1 的相互作用被 cAMP 抑制。
Smith et al.（2008）通过酵母2-hybrid分析和蛋白质下拉实验发现小鼠Bves与小GTPase交换因子Geft（ARHGEF25; 610215），在细胞增殖、病灶形成、神经突生长、分化和骨骼肌再生中发挥作用。删除分析显示，含有 Popeye 结构域的 Bves C 端部分与含有 Dbl（MCF2；MCF2；311030）负责与小GTP酶进行Geft核苷酸交换活性的同源结构域。免疫组织化学分析显示，Bves 和 Geft 在小鼠骨骼肌、心肌和肠平滑肌的细胞膜上共定位，尽管 Geft 在肌原纤维上的定位比 Bves 更广泛。在 NIH-3T3 成纤维细胞中，Bves C 端结构域的过度表达会减少活性 Rac1（602048）和 Cdc42（116952）的数量，但不会减少 Rhoa（165390）的数量，并且还会诱导细胞变圆并降低细胞运动性。Smith et al.（2008）得出结论，BVES 与 GEFT 的相互作用抑制了 RAC1 和 CDC42 上的 GEFT 核苷酸交换。
▼ 分子遗传学
来自意大利阿尔巴尼亚小飞地的一个家庭的 3 名成员患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 25（LGMDR25；Schindler et al.（2016）在BVES基因中发现了一个纯合错义突变（S201F；616812）。604577.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该突变的功能研究和斑马鱼研究（见动物模型）表明该突变具有致病作用。在另外 104 名患有心脏病和/或肌病表型的患者中未发现 BVES 突变。
De Ridder等人（2019）在来自3个无关家族的4名LGMDR25患者中鉴定出BVES基因纯合性功能丧失突变（604577.0002-604577.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者的骨骼肌活检显示肌膜处 POPDC1 和 POPDC2 的表达均减少，与功能丧失一致。这些患者属于多中心队列的一部分，该队列由 1,929 名疑似遗传性肌病患者组成，接受了基因检测。
Gangfuss等人（2022）在巴基斯坦家庭（家庭1）的3名同胞中发现了BVES基因纯合突变（604577.0005），在土耳其家庭（家庭2）的一名LGMDR25患者中发现了另一个纯合突变（604577.0006）。这两种突变都是通过全外显子组测序鉴定出来的，并根据家族中的疾病进行分离。对家族 1 的一名同胞的肌肉组织进行的蛋白质组学分析显示，参与肌原纤维组装、肌丝滑动和收缩以及快纤维和慢纤维之间转换的蛋白质失调。
▼ 动物模型
Andree et al.（2002）以预期的孟德尔频率获得了Pop1 -/- 小鼠。Pop1 -/- 小鼠表现正常，寿命正常，并且缺乏任何明显的表型。然而，与 Pop1 +/- 和野生型小鼠相比，Pop1 -/- 小鼠从心脏毒素诱导的骨骼肌损伤中恢复延迟。
Froese et al.（2012）发现Popdc1 -/-和Popdc2 -/-小鼠均未表现出明显的病理表型。然而，除了窦房结结构的年龄依赖性异常和应激诱导的窦房结功能障碍之外，两种纯合突变体都表现出几乎相同的心脏起搏功能的年龄依赖性下降。双无效动物表现出应激耐受性降低，并且在应激条件下经常发生心源性猝死。
Schindler et al.（2016）发现斑马鱼胚胎中popdc1的吗啡啉敲除导致心脏水肿频率增加、房室传导阻滞增加以及骨骼肌结构异常，并伴有肌原纤维错位和纤维脱离。特定popdc1疾病相关突变的表达（S201F；604577.0001）进入斑马鱼也会导致心脏水肿和骨骼肌表型，尽管表型的外显率不完整。纯合 S201F 突变斑马鱼的骨骼肌显示肌原纤维错位、肌腱连接处形成异常、肌纤维脱离以及 popdc1 和 popdc2 的膜定位减少。电子显微镜显示肌腱连接处几乎完全没有细胞外基质。心脏检查显示，异丙肾上腺素可显着降低心率和每搏输出量，并增加心律失常的发生频率。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 25
BVES、SER201PHE
来自意大利阿尔巴尼亚小飞地的一个家庭的 3 名成员患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症 25（LGMDR25；616812），Schindler et al.（2016）在BVES基因中发现了一个纯合的c.602C-T转换，导致Popeye结构域中的一个保守残基发生ser201到phe（S201F）的取代，其功能相当于cAMP -结合域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 135）、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中未发现，或在一个包含 1,000 人的内部数据库。分子模型表明该突变可能会损害 cAMP 结合和交换。患者骨骼肌表现出 BVES（POPDC1）和 POPDC2（605823）的膜定位减少和异常核周定位增加，表明该突变导致质膜运输缺陷。体外功能测定表明，与野生型相比，S201F 突变蛋白对 cAMP 的亲和力降低了约 50%。S201F突变还损害了BVES增加钾通道TREK1（KCNK2；KCNK2;）表面表达的能力。603219）在爪蟾卵母细胞中。然而，突变型 BVES 蛋白能够比野生型 BVES 更大程度地显着增加 TREK1 外向电流。Schindler et al.（2016）提出，S201F 蛋白对 TREK1 的这些看似相反的作用可能解释了在这些患者中观察到的一些心律失常。与野生型相比，突变蛋白在 HL-1 心肌细胞中的表达引起更多的超极化，导致膜电位转向更多的负膜电位，并减少后超极化。研究结果表明，突变蛋白在提高钾电导方面比野生型更有效，这可能解释了在这些患者中观察到的 AV 阻滞。
.0002 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 25
BVES、IVS6DS、TC、+2
2名同胞，北非血统的近亲父母所生（A族），患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症25（LGMDR25；616812），De Ridder et al.（2019）在 BVES 基因的内含子 6 中发现了一个纯合的 T-to-C 转换（c.816+2T-C, NM_001199563），预计会导致外显子 6 和外显子的跳跃。 Popeye结构域内丢失56个氨基酸（Val217_Lys272del）。或者，突变可能导致 2 个替代隐性剪接位点中的 1 个激活，其中任何一个都会导致移码和提前终止（Lys272fsTer4 或 Arg250ArgfsTer20）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。对患者细胞的分析证实，外显子 6 被剪接掉，但也显示 mRNA 水平下降，表明无义介导的 mRNA 衰减。
.0003 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 25
BVES、ARG88TER（rs796206315）
一名 65 岁比利时女性（患者 3）患有常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症 25（LGMDR25；De Ridder et al.（2019）在BVES基因中鉴定出纯合的c.262C-T转换（c.262C-T, NM_001199563），导致arg88-to-ter（R88X）取代第二跨膜结构域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。对患者细胞的分析显示 BVES mRNA 减少。
.0004 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 25
BVES，1A-G
一名 44 岁比利时男性（患者 4）患有常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症 25（LGMDR25；De Ridder et al.（2019）在BVES基因中发现了一个纯合的c.1A-G转换（c.1A-G, NM_001199563），导致蛋氨酸起始密码子被破坏。 616812）。预计这会导致潜在的下游起始位点的激活，从而可能导致过早终止或框内删除。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。
.0005 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 25
BVES、GLN153TER
3名巴基斯坦同胞（家系1），近亲所生，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症25（LGMDR25；616812），Gangfuss et al.（2022）鉴定了BEVS基因外显子6中c.457C-T转换（c.457C-T, NM_001199563.1）的纯合性，产生gln153-to-ter（Q153X）代换。该突变是通过全外显子组测序鉴定出来的，并与家族中的疾病分开。1 名同胞的骨骼肌活检显示肌膜 POPDC1 蛋白不表达。
.0006 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 25
BVES、ILE193SER
一名土耳其患者（家庭2），为近亲父母所生，患有常染色体隐性肢带型肌营养不良症25（LGMDR25；616812），Gangfuss et al.（2022）鉴定了BEVS基因中c.578T-G颠换（c.578T-G, NM_001199563.1）的纯合性，导致在a处发生ile193到ser（I193S）的替换蛋白质 Popeye 结构域中的保守残基。该突变是通过全外显子组测序鉴定出来的，并与家族中的疾病分开。患者肌肉组织中肌膜 POPDC1 蛋白表达减少。
