精氨酸血症
精氨酸酶缺乏症
高精氨酸血症
ARG1 缺陷
精氨酸血症是由精氨酸酶 1 基因（ARG1；ARG1;）纯合或复合杂合突变引起的。608313）在染色体 6q23 上。
▼ 说明
精氨酸酶缺乏症是一种常染色体隐性先天性代谢缺陷，由尿素循环最后一步（精氨酸水解为尿素和鸟氨酸）的缺陷引起。
尿素循环障碍的特征是高氨血症、脑病和呼吸性碱中毒三联征。已描述了涉及尿素循环酶生物合成不同缺陷的五种疾病：鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（311250）、氨甲酰磷酸合成酶缺乏症（237300）、精氨琥珀酸合成酶缺乏症或瓜氨酸血症（215700）、精氨琥珀酸裂解酶缺乏症（207900）和精氨酸酶缺乏症。
▼ 临床特征
Terheggen等人（1969，1970）描述了两姐妹，年龄分别为18个月和5，患有痉挛性截瘫、癫痫发作和严重智力低下。父母是有血缘关系的。患者血液和脊髓液中的精氨酸水平较高，父母双方和 2 名健康同胞的精氨酸水平处于中等水平。患者红细胞中的精氨酸酶活性非常低，而父母的红细胞中精氨酸酶活性处于中等水平。1971年，Terheggen等人（1972，1975）观察到的家庭中出生了另一名受影响的女孩。虽然较晚才引入低蛋白饮食，但婴儿出现了严重的智力低下、手足徐动症和痉挛。
Cederbaum等（1977）报告了一名7.5岁男孩，患有进行性精神运动迟缓、行为障碍和痉挛，从3岁起生长就停止了。血浆精氨酸增加，红细胞精氨酸酶活性低于正常值的 1%，而父母双方、2 名未受影响的同胞以及他的祖父的血浆精氨酸酶活性为正常的一半。Cederbaum等（1977）得出结论，精氨酸酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病。Michels 和 Beaudet（1978）报道了一名受影响的墨西哥儿童，该儿童患有生长迟缓、小头畸形、智力低下、痉挛和脑电图癫痫样放电。
在魁北克省，Qureshi 等人（1983）发现了一个受影响的法裔加拿大家庭。父母双方的精氨酸酶活性均为正常值的 32% 至 38%。Walser（1983）指出，仅报道了8个亲属（13名患者），其中4人（7名患者）是西班牙人或西班牙裔美国人。Jorda 等人（1986）描述了一名西班牙婴儿异常严重的精氨酸酶缺乏症，该婴儿在生命早期表现出明显的蛋白质不耐受。父母和 1 个姐妹的红细胞精氨酸酶水平与杂合性一致。Brockstedt 等人（1990）描述了一名巴基斯坦近亲父母所生的 4 岁男孩患有精氨酸血症。他患有小头畸形和痉挛性四肢瘫痪。怀孕和分娩都很顺利，头两年的精神运动发育大概是正常的。Vilarinho 等人（1990）描述了一名 5 岁葡萄牙男孩患有精氨酸血症，但没有表现出痉挛性双侧瘫痪。他的首次表现是在 3.5 岁时，部分性癫痫发作 15 分钟，但没有失去知觉。六个月后，他在 15 天内表现出相同的临床特征。脑电图显示部分左颞叶和旁中央尖峰。4.5岁时，他开始出现呕吐、肌张力低下、烦躁和共济失调的症状。
Grody 等人（1989）在一名死于严重精氨酸血症的患者中证明组织中完全缺乏精氨酸酶 I，而肾脏中的精氨酸酶 II 增加了约 4 倍。该患者是柬埔寨裔的表亲父母的后代，在 6 个月大时死亡。尽管Southern印迹分析未能显示ARG1基因的实质性缺失，但通过免疫沉淀竞争和Western印迹分析未能证明存在交叉反应的精氨酸I蛋白。对仅表达 II 型同工酶的细胞系进行的诱导研究表明，通过暴露于升高的精氨酸水平，其活性可增强数倍。这可能是患者体内酶水平高的机制，并解释了这种疾病中存在持续尿素生成的事实。
Christmann等人（1990）描述了一位患者，他在18岁时首次诊断为精氨酸血症，当时开始用丙戊酸钠治疗癫痫发作。患者从 15 个月起就出现精神运动退化，并从 3 岁开始出现下肢轻瘫。18岁时，她卧床不起。开始丙戊酸治疗五天后，她进入昏迷状态，并被发现有明显的高氨血症。在鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症和瓜氨酸血症（高氨血症的另外两种原因）中也观察到了“丙戊酸敏感性”。Scheuerle等人（1993）描述了两名无关的患者，年龄分别为9岁和5，他们曾被认为患有脑瘫，后来被发现患有精氨酸酶缺乏症。经验表明，由于症状相对较轻，这种情况可能会被漏诊。作者指出，精氨酸酶缺乏症通常不会出现其他尿素循环障碍所见的严重高氨血症。
Cowley等人（1998）描述了一位18岁的女性，她的父母有亲戚关系，她小时候身体健康，生长发育正常。她因突然出现痉挛性瘫痪而出现虚脱，接受检查。她有轻度、触痛的肝肿大。在过去的 6 个月里，她出现了阵发性恶心和呕吐的症状，并且在过去的 2 周内出现了一定程度的下肢无力。该患者的痉挛性截瘫被认为是精氨酸酶缺乏症的典型表现。肝组织中未检测到精氨酸酶活性；红细胞精氨酸酶活性低正常。
Picker 等人（2003）描述了一名 2 日龄雌性新生儿罕见的致命性精氨酸酶缺乏症，其血浆精氨酸、乳酸和脑脊液谷氨酰胺显着升高，血氨轻度升高，随后出现肌张力亢进和呼吸急促。顽固性癫痫发作和全脑水肿。该婴儿的肝脏中也存在非典型的 ARG2 同工酶（107830）。Picker等人（2003）认为，老年患者的脑水肿和致命病程是由于谷氨酰胺升高导致细胞内渗透压增加所致。
Batshaw 等人（2014）报告了对参加尿素循环障碍联盟纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍（UCD）患者的分析结果。22例（3.5%）患者出现精氨酸酶缺乏症。
Diez-Fernandez 等人（2018）总结了 112 名报告的精氨酸血症患者（包括他们自己）的数据。大多数患者为晚发性疾病，疾病严重程度从无临床症状到严重智力低下、癫痫发作和痉挛性截瘫。所有新生儿发病患者的精氨酸峰值浓度（治疗前）均大于971 umol/l，而几乎所有晚发病患者（98%）的初始精氨酸浓度均低于971 umol/l。通过新生儿筛查发现的所有患者均具有轻微或无临床症状。氨通常不会升高，这表明精氨酸血症中尿素循环不会中断。
▼ 临床管理
Qureshi等人（1984）推荐苯甲酸盐与精氨酸限制相结合来治疗高精氨酸血症。Bernar等人（1986）报告了一名12岁男孩的病例，其血浆精氨酸升高不明显，智力障碍也不严重。两者都归因于自我选择的低蛋白饮食。苯甲酸钠治疗和饮食限制带来了令人印象深刻的改善。
Diez-Fernandez 等人（2018）总结了 112 名报告的精氨酸血症患者（包括他们自己）的数据。患者接受氮清除剂、严格限制天然蛋白质和补充必需氨基酸的治疗。酶替代品也已成功使用。在接受治疗的新生儿精氨酸血症患者中，平均精氨酸水平在 163 至 489 umol/l 之间；在接受治疗的晚发精氨酸血症患者中，平均精氨酸水平在 163 至 381 umol/l 之间。这些数据表明精氨酸水平很难达到所建议的 200 umol/l 以下。
在对精氨酸血症的临床特征和治疗的回顾中，Bin Sawad 等人（2022）报告说，在精氨酸血症患者的 1/2 期试验中，使用聚乙二醇化酶替代疗法治疗导致所有接受治疗的患者血浆精氨酸减少，并且在临床上79% 的患者活动能力得到显着改善。一项针对精氨酸血症患者的 3 期试验也表明，聚乙二醇精氨酸酶治疗可导致血浆精氨酸减少，并有改善活动能力的趋势。
▼ 分子遗传学
Grody等人（1989）在一项对20名精氨酸酶缺乏纯合子或杂合子的研究中，通过Southern印迹分析发现没有实质性的结构性ARG1基因缺失或其他重排。
Haraguchi等人（1990）在一名患有精氨酸血症的日本女孩中发现了ARG1基因（608313.0001-608313.0002）中2个移码缺失的复合杂合性。
Uchino 等人（1995）在 11 名精氨酸血症患者中鉴定出 9 个单独的突变，代表 22 个突变等位基因中的 21 个（参见例如 608313.0008-608313.0011）。其中 4 个突变（占突变等位基因的 64%）在体外表达，被发现为重度或中度。具有至少一种“中度”突变等位基因的患者对饮食治疗反应良好，而具有两种“重度”等位基因的患者对饮食治疗没有反应。
Diez-Fernandez 等人（2018）总结了所有已发表的和 12 个新的 ARG1 突变的数据，总共来自 112 名患者的 66 个突变。错义突变最常见（30），其次是缺失（15）、剪接（10）、无义（7）、重复（2）、插入（1）和一个起始密码子突变。大多数突变（48个）出现在单个家系中，最多4个家系中有15个突变，仅有3个突变（T134I；G235R，608313.0006；和R21X，608313.0012）分别存在于5、14和16个家族中。30 个错义突变在 8 个外显子中分布不均匀，集中在外显子 1、4 和 7。没有观察到明显的基因型-表型相关性。即使携带纯合“毁灭性”突变（例如无义突变和剪接突变）的患者也可能出现较晚的疾病发作。大多数 ARG1 突变会导致迟发性疾病；6个突变与新生儿发病相关（I8K、G106R、c.466-2A-G、c.77delA、c.262_265delAAGA（608313.0001）和c.647_648ins32）。
▼ 动物模型
Shih等人（1972）在新英格兰地区灵长类中心的食蟹猴中发现了高血液精氨酸水平和低红细胞精氨酸酶，表明精氨酸酶缺乏。
Iyer 等人（2002）生产了 Arg1 敲除小鼠，其复制了人类精氨酸血症的几个病理生物学方面。
Deignan等人（2008）指出，几种胍基化合物（精氨酸的直接或间接代谢物）在尿毒症患者的血液以及高精氨酸血症患者的血浆和脑脊液中升高。他们发现，在Arg1缺陷的高精氨酸血症模型的脑组织中，胍基化合物α-酮-δ-胍戊酸、α-N-乙酰精氨酸和精氨酸增加。血浆、肝脏和肾脏中的几种胍基化合物也升高。Deignan et al.（2008）得出结论，胍基化合物可能是导致精氨酸酶缺乏症并发症的神经致病因子。
▼ 群体遗传学
精氨酸血症的患病率估计为 1,100,000 分之一（Testai 和 Gorelick，2010）。
▼ 历史
研究人员发现研究 Shope 病毒的血液精氨酸水平较低，因此他们使用 Shope 病毒来治疗这种疾病。Rogers 等人（1973）报道了通过将 Shope 病毒接种到精氨酸血症患者的成纤维细胞的组织培养物中来诱导精氨酸酶活性。
