中心体蛋白，135-KD；CEP135
KIAA0635
HGNC 批准的基因符号：CEP135
细胞遗传学定位：4q12 基因组坐标（GRCh38）：4:55,948,945-56,033,361（来自 NCBI）
▼ 说明
CEP135、SASS6（609321）、CPAP（CENPJ；609279）组成一个祖先模块，形成9重对称的核心中心粒和基体结构。CEP135 在早期中心粒和基底体组装中具有关键功能（Carvalho-Santos 等人总结，2010）。
▼ 克隆与表达
Ishikawa 等人（1998）通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 CEP135，并将其命名为 KIAA0635。转录本在 5 素和 3 素 UTR 处均包含重复元件，推导的蛋白质包含 846 个氨基酸。RT-PCR 在所有检查的组织中检测到可变的 CEP135 表达，其中在肾脏、睾丸和卵巢中表达最高，在脑和脾中表达最低。
Andersen et al.（2003）利用质谱和蛋白质组学鉴定了从人淋巴母细胞系分离的间期中心体的蛋白质成分，将CEP135鉴定为中心体成分。预测分子量为135 kD。成像证实荧光和表位标记的 CEP135 定位于人成骨细胞瘤细胞系的中心体。
Hussain et al.（2012）指出CEP135基因的开放阅读码组由1,140个氨基酸组成。
Carvalho-Santos et al.（2010）报道CEP135含有长卷曲螺旋结构域。通过数据库分析，他们鉴定出了脊椎动物中保守的卷曲螺旋区域内的 N 端和 C 端结构域。在几种无脊椎动物中未检测到 CEP135 的直系同源物。
▼ 基因结构
Hussain et al.（2012）指出CEP135基因包含26个外显子。
▼ 测绘
Ishikawa等（1998）通过辐射杂交分析将CEP135基因定位到染色体4。
Hussain et al.（2012）指出CEP135基因定位于染色体4q12。
▼ 基因功能
Andersen等人（2003）利用盐提取技术纯化人中心粒，表明CEP135是一种中心体支架蛋白。
Kleylein-Sohn et al.（2007）通过siRNA介导的去除和针对单个中心体蛋白的免疫电镜观察，发现CEP135、PLK4（605031）、SAS6（609321）、CPAP（CENPJ；609279）、TUBG1（191135）和CP110（609544）在原中心粒形成的不同阶段需要，并且与不同的中心粒结构相关。SAS6 仅与新生原中心粒短暂相关，而 CEP135 和 CPAP 在亲代中心粒和新生中心粒的近端腔内形成核心结构。
▼ 分子遗传学
原发性小头畸形 8，常染色体隐性遗传
2 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形-8（MCPH8；Hussain等人（2012）在CEP135基因（611423.0001）中发现了纯合性截短突变（614673）和严重智力障碍。通过全基因组连锁分析和候选基因测序鉴定出该突变，在 384 名巴基斯坦对照者中未发现该突变。对其中 1 名患者进行的全外显子组测序未发现其他可能导致该疾病的潜在致病突变。对来自该地区其他 7 个原发性小头畸形家族的 CEP135 基因进行分析，未发现任何其他突变。其中一名患者的成纤维细胞显示出多个中心体碎片、微管紊乱和生长速度降低。研究结果表明，CEP135 是中心体的重要组成部分。
Farooq等人（2016）在2名巴基斯坦近亲出生的患有MCPH8的同胞中，发现了CEP135基因的纯合剪接位点突变（611423.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰变，但即使翻译后，突变蛋白也会缺乏 C 端 hSAS-6 相互作用结构域，很可能导致产生多个且碎片化的中心体以及杂乱的微管。
关联待确认
有关 CEP135 基因变异与生精失败之间可能关联的讨论，请参阅 611423.0003。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 小头畸形 8，原发性，常染色体隐性遗传
CEP135，1-BP DEL，970C
2 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形-8（MCPH8；Hussain et al.（2012）在CEP135基因的外显子8中发现了一个纯合的1-bp缺失（970delC），导致移码和提前终止（Gln324SerfsTer2）（Gln324SerfsTer2）。614673）。突变转录本被证明经历了部分无义介导的 mRNA 衰变。通过全基因组连锁分析和候选基因测序鉴定出该突变，在 384 名巴基斯坦对照者中未发现该突变。对其中 1 名患者进行的全外显子组测序未发现其他可能导致该疾病的潜在致病突变。父母身体健康，头围正常；父亲携带杂合状态的突变。与对照组相比，培养的患者成纤维细胞生长不良，并且每个细胞的碎片中心体数量增加。微管网络经常混乱（55% 的细胞），并显示细胞形状改变以及细胞核畸形和碎片化。大约 22% 的突变患者成纤维细胞没有中心体，这在对照细胞中从未观察到。COS-7细胞中突变蛋白的体外功能表达研究导致微管网络异常紊乱，并且突变蛋白不定位于中心体。
.0002 小头畸形 8，原发性，常染色体隐性遗传
CEP135、IVS11DS、GA、+1
2 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形-8（MCPH8；Farooq et al.（2016）在CEP135基因第11内含子（c.1473+1G-A）中发现了纯合的G-to-A转变，导致剪接位点发生改变（C.614673）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体经dbSNP（build 138）数据库过滤，在Exome Variant Server或ExAC数据库或200个巴基斯坦对照中未发现。将突变转染到 HEK293 细胞中表明，它导致外显子 11 的跳跃、移码和提前终止（Glu417GlyfsTer2）以及可能的无义介导的 mRNA 衰减，与功能丧失一致。即使翻译成截短的蛋白质，突变蛋白也将缺乏 C 端 hSAS-6 相互作用结构域，很可能导致具有杂乱微管的多个且碎片化的中心体。
.0003 意义不明的变体
CEP135、ASP455VAL
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对生精失败的贡献尚未得到证实。
Sha等人（2017）对一名因鞭毛多种形态异常（MMAF）而导致生精失败的30岁汉族不育男性进行了全外显子组测序，并鉴定了c.1364A-T颠换的纯合性（ c.1364A-T，NM_025009）位于CEP135基因的外显子11中，导致高度保守的残基处由asp455替换为val（D455V）。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子。患者的精液分析显示，其活力和活力严重下降，并且具有 MMAF 特征，只有 0.5% 的正常精子。大约 85% 的患者精子表现出鞭毛短或缺失，46% 的鞭毛口径不规则；其他异常包括卷曲（12%）或成角（3%）鞭毛。免疫荧光分析显示，在野生型对照中，CEP135 定位于精子中心粒，而在患者精子中，与对照相比，CEP135 在中心粒中的表达水平较低，异位聚集物在中心体附近的鞭毛中积累。两次移植3个胚胎的体外受精尝试均未成功。作者指出，先证者没有表现出原发性小头畸形或呼吸道疾病。
