鞘磷脂合酶 2；SGMS2

SMS2

HGNC 批准的基因符号：SGMS2

细胞遗传学定位：4q25 基因组坐标（GRCh38）：4:107,824,563-107,915,047（来自 NCBI）

▼ 说明

鞘磷脂（SM）是质膜的主要成分。它优先集中在外叶中，并在脂筏的形成中发挥作用。SM合酶（EC 2.7.8.27），例如SGMS2，通过将磷酸胆碱从磷脂酰胆碱转移到神经酰胺上，在高尔基体腔和细胞表面产生SM，并产生副产物二酰甘油（Huitema et al., 2004）。

▼ 克隆与表达

通过在数据库中搜索编码SM合酶特征基序的序列，Huitema等人（2004）鉴定了SGMS2，他们将其称为SMS2。推导的 366 个氨基酸蛋白包含 5 个通过亲水性膜外环连接的跨膜 α 螺旋以及 4 个高度保守的基序，指定为 D1 至 D4。转染的 HeLa 细胞的蛋白酶保护分析显示，C 末端位于胞质内，表明假定的活性位点残基位于细胞外空间。对人体组织的 Northern 印迹分析在大脑、心脏、肾脏、肝脏、肌肉和胃中检测到 1.9 kb 的转录物。SGMS2 主要定位于质膜以及高尔基体。

Pekkinen et al.（2019）评估了小鼠组织中 Sgms2 mRNA 的表达，发现皮质骨中表达量最高，其次是椎骨、肾脏和肝脏。脾脏、肌肉、心脏、棕色脂肪和胸腺中的表达水平非常低。体外培养的原代小鼠成骨细胞、骨髓巨噬细胞和破骨细胞均以相似的水平表达Sgms2。

▼ 测绘

Gross（2018）根据SGMS2序列（GenBank BC041369）与基因组序列（GRCh38）的比对，将SGMS2基因定位到染色体4q25。

▼ 基因功能

Huitema et al.(2004)通过在酿酒酵母中的异源表达表明，人SGMS2在胆碱和神经酰胺存在下形成SM。磷脂酰胆碱和SM本身都被用作磷酰胆碱基团供体，但溶血磷脂酰胆碱是一种非常差的底物，并且其他供体，包括其他磷脂，不支持SM的形成。Huitema et al.（2004）得出结论，SGMS2 需要磷酸胆碱供体分子上有 2 个脂肪链才能用作底物。SGMS2也可以催化逆反应。

▼ 分子遗传学

伴有骨脆性的颅骨甜甜圈病变

Pekkinen等人（2019）在来自4个不相关的CDL家族的10名患者（126550）中鉴定出SGMS2基因中相同无义突变（R50X；R50X；R50X）的杂合性。611574.0001）。功能分析表明，这些患者骨质疏松和骨骼发育不良的根本原因涉及质膜上鞘磷脂代谢的扰动，这是由于催化非功能性酶造成的。

伴有骨脆性和脊椎干骺端发育不良的颅骨甜甜圈病变

Pekkinen等人（2019）在一对患有CDLSMD的荷兰母子和一名西班牙裔男孩中鉴定出SGMS2中2个不同错义突变的杂合性：荷兰患者中的I62S（611574.0002）和荷兰患者中的M64R（611574.0003）西班牙裔男孩。功能分析表明，这些患者骨质疏松和骨骼发育不良的根本原因涉及质膜鞘磷脂代谢的扰动，这是由于内质网中酶活性蛋白的滞留所致。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 伴有骨质脆性的颅骨甜甜圈损伤

SGMS2、ARG50TER

4个无血缘关系家系（家族1～4）的10例颅骨环形病变伴骨脆性（CDL；126550），包括Jaakkola等人（2009）报道的芬兰家族，Pekkinen等人（2019）鉴定出SGMS2基因外显子2中c.148C-T转变（c.148C-T, NM_001136257）的杂合性，导致 arg50-to-ter（R50X）取代，预计会产生缺乏整个跨膜核心结构域（包括活性位点）的截短蛋白。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 180 多个芬兰对照或 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。HeLa 细胞中突变体的异源表达产生了一种完全错误定位在细胞质和核区室中的蛋白质。此外，该突变体无法支持酵母中鞘磷脂的产生。

.0002 伴有骨脆性和干骺端发育不良的颅骨环形病变

SGMS2、ILE62SER

荷兰一对母子（家庭5）患有颅骨环形病变，骨质脆弱，同时患有严重身材矮小和脊椎干骺端发育不良（CDLSMD；参见 126550），Pekkinen 等人（2019）鉴定了 SGMS2 基因中 c.185T-G 颠换（c.185T-G, NM_001136257）的杂合性，导致 ile62-to-ser（I62S）高度替换位于第一个膜跨度上游的序列基序内的保守残基。这种突变是在母亲体内从头产生的，在 180 多个芬兰对照或 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。HeLa 细胞中的异源表达表明 I62S 突变体在内质网中积累，而野生型 SGMS2 主要定位于质膜。对患者来源的成纤维细胞的定量分析显示，鞘磷脂生物合成速率显着增加，三酰甘油水平也升高。

.0003 伴有骨脆性和干骺端发育不良的颅骨环形病变

SGMS2、MET64ARG

一名 11 岁西班牙裔男孩（6 族）患有颅骨环形病变，骨质脆弱，同时患有严重身材矮小和脊椎干骺端发育不良（CDLSMD；参见 126550），Pekkinen 等人（2019）鉴定了 SGMS2 基因中的 de novo c.191T-G 颠换（c.191T-G, NM_001136257）的杂合性，导致met64-to-arg（M64R）替换第一个膜跨度上游序列基序内高度保守的残基。在他未受影响的父母、2 个未受影响的同胞、超过 180 名芬兰对照者或 dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。HeLa 细胞中的异源表达表明 M64R 突变体在内质网中积累，而野生型 SGMS2 主要位于质膜上。对患者来源的成纤维细胞的定量分析显示，鞘磷脂生物合成速率显着增加，三酰甘油水平也升高。