异柠檬酸脱氢酶 3，β 子单元；IDH3B

异柠檬酸脱氢酶，NAD（+）-特异性，线粒体，β 子单元

HGNC 批准的基因符号：IDH3B

细胞遗传学定位：20p13 基因组坐标（GRCh38）：20:2,658,395-2,664,216（来自 NCBI）

▼ 说明

异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸。更多背景信息请参见 IDH3A（601149）。

▼ 基因功能

IDH3B 编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸特异性异柠檬酸脱氢酶（NAD-IDH）的 β 子单元，是具有 2 个 α 子单元（IDH3A）、1 个 β 子单元和 1 个 γ 子单元（IDH3G）的异四聚体；300089）。在克雷布斯循环（柠檬酸循环的典型模型）中，NAD-IDH 催化异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸，这是该循环的一个重要反应，同时将 NAD+ 分子转变为 NADH。此步骤和循环的其他步骤产生的 NADH 用于生成三磷酸腺苷（ATP），这是一种在细胞中普遍用作能量来源的分子。

▼ 基因结构

IDH3B基因包含12个外显子，产生至少3个剪接变体（Hartong等，2008）。

▼ 测绘

Kim等（1999）通过FISH将IDH3B基因定位到20p13。利用辐射杂交作图，他们将 IDH3B 基因定位在标记 D20S193 的上游。

▼ 分子遗传学

为了鉴定常染色体隐性色素性视网膜炎（arRP）中突变的基因，Hartong等人（2008）使用微阵列分析来寻找可能由2个等位基因致病突变导致的表达缺失或表达非常低的基因。由于 arRP 中的一些突变基因在全身表达，作者选择分析淋巴母细胞 mRNA。他们确定了一个索引个体（RP46；612572）其淋巴母细胞系显示IDH3B基因的杂交信号大大减少；她和她患病的兄弟是IDH3B（604526.0001）移码突变纯合子。对 261 名隐性 RP 个体和 285 名单纯性 RP 个体的 IDH3B 基因进行测序，发现 1 名女性为错义突变纯合子（L98P；604526.0002）。这些突变在两个家族中均随疾病而分离，并且在 95 名对照个体中未发现这两种突变。功能分析表明，这两种突变都会导致 NAD-IDH 活性大幅降低。

Zenteno等人（2020）通过对143名不相关的墨西哥各种形式的视网膜营养不良（RD）患者的199个RD相关基因进行下一代靶向测序，鉴定出1名RP先证者，其IDH3B基因错义突变是纯合的（G286E；604526.0003）。桑格测序证实该突变与家族中的疾病有关。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 色素性视网膜炎 46

IDH3B，1-BP DEL，589A

2 名同胞患有常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP46；Hartong et al.（2008）鉴定出IDH3B基因（c.589delA, NM_006899）第589位核苷酸的1-bp缺失纯合性，导致移码（全长蛋白中的I197fs， I163fs（成熟蛋白中的 I163fs）和无义介导的衰变。先证者有 1 名未受影响的野生型同胞和 4 名未受影响的同胞为突变杂合子，而在 95 名对照个体中未发现这种突变。Hartong 等人（2008）对移码突变的微阵列分析表明，产生的任何 IDH3B 蛋白都会被截短，并且不太可能参与功能性异四聚体。在标准测定条件下，纯合细胞裂解物的 NAD-IDH 活性仅为正常对照的 4.8%，而杂合细胞裂解物的活性为对照的 24%。纯合裂解液中 NAD 的米氏常数（Km）比正常高 267 至 298 倍，而杂合裂解液中 Km 比正常高 4 至 8 倍。

.0002 色素性视网膜炎 46

IDH3B、LEU98PRO

患有常染色体隐性遗传色素性视网膜炎的个体（RP46；Hartong等人（2008）鉴定出IDH3B基因第395位核苷酸处T-to-C转变（c.395T-C, NM_006899）的纯合性，产生了亮氨酸（612572）。在成熟蛋白（L98P）的密码子98或全长蛋白的密码子132处进行-to-pro替换。先证者未受影响的父母是堂兄弟姐妹；她的 3 个未受影响的同胞是该变异的杂合子，而在 95 个对照个体中未发现该变异。功能分析表明，在标准测定条件下，纯合细胞裂解物中的 NAD-IDH 活性仅为正常对照活性的 2.4%，而杂合细胞裂解物中的活性为 82%。纯合裂解液中 NAD 的米氏常数（Km）比正常高 267 至 298 倍，而杂合裂解液中 Km 比正常高 4 至 8 倍。

.0003 色素性视网膜炎 46

IDH3B、GLY286GLU

墨西哥患者（患者3868）患有色素性视网膜炎（RP46；612572），Zenteno et al.（2020）鉴定了 IDH3B 基因中 c.857G-A 转换（c.857G-A, NM_006899.3）的纯合性，导致 gly286-to-glu（G286E）取代。桑格测序证实该突变与家族中的疾病有关。