科尔病; COLED

COLE 病
伴有或不伴有异位钙化的滴状色素减退和点状掌跖角化症

有证据表明科尔病（COLED）是由染色体 6q23 上的 ENPP1 基因（173335）杂合突变引起的。

▼ 说明

科尔病是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是先天性或早发性点状角化病，伴有不规则形状的色素减退斑疹，通常出现在手臂和腿部，但不出现在躯干或肢端区域。掌跖病变的皮肤活检显示非特异性变化，包括过度角化、颗粒过多和棘皮症。然而，皮肤色素减退区域显示角质形成细胞中的黑色素含量减少，但黑素细胞中的黑色素含量没有减少，以及角化过度和黑素细胞数量正常。从超微结构上看，黑素细胞在细胞质和树突中显示出不成比例的大量黑素体，而角质形成细胞显示出这些细胞器的缺乏，表明黑素体转移受损（Eytan 等人总结，2013）。部分患者还表现出皮肤钙质沉着症或早发性钙化性肌腱病（Eytan et al., 2013）。

▼ 临床特征

Cole（1976）报道了一个家族，其中 3 代有 6 名成员患有弥漫性杂色色素减退，几乎影响整个身体；所有受影响的成员的手掌和脚底也有点状角化症。先证者是一名 18 岁男性，他在 6 个月大时出现了弥漫性不规则黄斑斑点状色素沉着不足，此后保持不变且无症状。他的手掌和脚底首次出现角化丘疹是在 3 岁时，当时一直没有症状。检查显示，正常皮肤呈中等深色色素，有界限分明的不规则斑块，显示不同程度的色素减退，散布在身体大部分部位，身体肢端部分相对较少，包括头部、颈部、乳头、肘部、膝盖、生殖器、手和脚；与血管或皮节模式没有对应关系。色素减退区域的直径范围为 1 至 15 毫米，许多斑疹内有 1 至 2 毫米的深色色素沉着小岛。此外，手掌、足底以及手指和脚趾的背外侧出现许多平顶色素减退性角化丘疹，直径从2至6毫米不等；丘疹似乎并不集中在创伤区域。粘膜、虹膜、头发、牙齿和指甲均正常。先证者报告说，他的母亲、外祖父和 3 个兄弟也受到同样的影响，尽管没有任何家庭成员可以接受检查。色素减退皮肤活检显示网状脊轻度伸长的局部区域，基底细胞层和表皮其他层有丰富的黑色素颗粒，真皮上层偶尔有少量噬黑素细胞。先证者的正常皮肤显示基底细胞层黑色素略有增加，但在组织学上与色素减退的皮肤相似。手掌丘疹的活检显示表皮角化过度，覆盖杯状凹陷。存在轻度颗粒增多和棘皮肥大，基底细胞层偶尔有黑色素细胞。

Moore等人（2009）描述了一名2岁男孩，其四肢先天性点状色素减退以及足底无症状丘疹，首次出现于3个月大。没有类似皮肤病变的家族史。检查发现四肢有不规则形状的 2 至 10 毫米色素减退斑疹，足底有散在的 2 至 8 毫米粉黄色角化丘疹。头发、牙齿和指甲均正常。色素减退皮肤活检显示斑片状黑色素减少和正常黑色素细胞密度，真皮乳头层中罕见噬黑素细胞。最大足底丘疹的活检显示角化和棘层肥厚，乳头真皮中有少量钙沉积。

Eytan等人（2013）回顾了2个多重法国家庭受累成员的临床数据，这些家庭的色素减退斑主要分布在四肢，手掌和脚底有角化过度丘疹。除皮肤表现外，第一家庭的 2 名受影响个体还表现出肩部、手腕、臀部和脚跟的早发性钙化性肌腱病，其中 1 名患者在乳房 X 光检查中还出现微钙化和大的脾脏钙化。在第二个家庭中，有 1 名患者出现皮肤钙质沉着。接受测试的患者血清磷酸盐和空腹血糖水平正常。

▼ 遗传

Eytan等人（2013）研究的2个法国家系中Cole病的遗传模式为常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

Eytan 等人（2013）在 2 个主要出现在四肢色素减退斑疹和手掌和足底角化过度丘疹的法国家庭以及 Moore 等人（2009）之前描述的类似受影响的家庭中进行了全外显子组捕获和二代测序，鉴定出ENPP1基因中3个不同的杂合错义突变（173335.0020-173335.0022），分别与每个家系的疾病分离。所有3个突变均涉及ENPP1的生长调节素-B-like-2（SMB2）结构域中高度保守的半胱氨酸残基。