TOLL样受体7; TLR7

HGNC 批准基因符号：TLR7

细胞遗传学定位：Xp22.2 基因组坐标（GRCh38）：X:12,867,072-12,890,361（来自 NCBI）

▼ 说明

Toll 样受体（TLR），例如 TLR7，是进化上保守的先天免疫系统的重要组成部分。TLRs对不同的细菌成分具有特异性，如脂多糖（TLR4；603030）、细菌脂蛋白（TLR2；603028），以及未甲基化的CpG二核苷酸（TLR9; 605474）（Kadowaki 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

通过基因组DNA数据库搜索与TLR4胞质结构域同源的开放解读码组，然后对胎盘cDNA文库进行5-prime RACE和PCR，Chuang and Ulevitch（2000）和Du et al.（2000）获得了cDNA编码TLR7、TLR8（300366）、TLR9。序列分析预测，TLR7 I型跨膜蛋白由1,049个氨基酸组成，其胞外结构域具有信号肽、多个富含亮氨酸的重复序列（LRR）和富含半胱氨酸的区域。其胞质结构域具有该蛋白家族特有的TLR-IL1R（TIR）序列。Cchang and Ulevitch（2000）通过对cDNA文库进行PCR检测，发现TLR7主要在肺、胎盘和脾脏中表达，在淋巴结和扁桃体中表达较低。Du等（2000）通过RT-PCR分析，发现其在肺、脑、脾、小肠和胃中表达。

Kadowaki等人（2001）利用RT-PCR和ELISA分析确定了TLR1至TLR10的差异表达以及单核细胞和树突状细胞前体的病原体相关分子模式识别谱和细胞因子产生模式。他们的结论是，单核细胞和树突状细胞前体都不能对所有微生物抗原做出反应，并且它们的功能可塑性有限。

▼ 基因结构

Chuang and Ulevitch（2000）和Du et al.（2000）通过基因组序列分析确定TLR7基因含有3个外显子。然而，只有起始子蛋氨酸是在外显子2上编码的，而蛋白质的其余部分是在外显子3上编码的。Du等人（2000）指出，TLR7基因跨度约为23 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Chang and Ulevitch（2000）和Du et al.（2000）将TLR7基因定位到Xp22.3-p22.2，距TLR8基因约16 kb着丝粒。

▼ 基因功能

Chuang and Ulevitch（2000）利用荧光素酶分析表明，含有跨膜结构域和胞质结构域的嵌合TLR7的表达，但全长TLR7没有过表达，激活核因子κ-B（NFKB；164011）。

咪唑喹啉是有效的合成免疫细胞激活剂，具有抗病毒和抗肿瘤特性。Hemmi等人（2002）利用野生型和Myd88（602170）缺陷小鼠的巨噬细胞表明，两种咪唑喹啉类药物，咪喹莫特和瑞喹莫特，分别具有对抗生殖器疣和生殖器疱疹的活性，可诱导肿瘤坏死因子（TNF）；191160）和白细胞介素12（IL12；参见 161560）细胞因子并仅在野生型细胞中激活 NFKB，这意味着激活是通过 TLR 进行的。缺乏 Tlr7（而非其他 Tlrs）的小鼠的巨噬细胞不会产生可检测到的细胞因子来响应这些咪唑喹啉。此外，咪唑并喹啉类药物可诱导野生型小鼠（而非 Tlr7 -/- 小鼠）脾 B 细胞的剂量依赖性增殖以及细胞内信号级联的激活。荧光素酶分析证实，人胚胎肾细胞中人 TLR7 的表达（而非 TLR2 或 TLR4）会导致响应瑞西莫德的 NFKB 激活。将该化合物注射到野生型小鼠而非 Tlr7 -/- 小鼠中会诱导细胞因子的血清浓度增加。Hemmi et al.（2002）得出结论，TLR7是咪唑喹啉诱导的免疫反应和信号级联激活所必需的。他们认为，病毒产物本身可能会激活 TLR7，或者病毒感染可能会产生内源性配体，该配体以类似于果蝇中所见的方式与 TLR7 相互作用。

Lee等人（2003）利用荧光素酶分析表明，许多抗病毒鸟嘌呤类似物诱导NFκB激活、细胞因子产生和共刺激分子表达，这是通过刺激TLR7而不是其他TLR，以内体酸化依赖性方式进行的。方式。

Nagase等人（2003）利用定量RT-PCR发现，TLRs 1至10在中性粒细胞中均有不同水平的表达，但只有某些TLRs在嗜酸性粒细胞中表达。TLR7 在 TLR 中是独特的，因为它在嗜酸性粒细胞中的表达高于中性粒细胞。在各种TLR配体中，只有TLR7和TLR8的人工配体（300366）在嗜酸性粒细胞中非组成型表达，调节粘附分子CD11B（ITGAM；120980）和L-选择素（卖出；153240）并诱导超氧化物的产生。嗜酸性粒细胞与 IFNG（147570）一起孵育可上调 TLR7 和 TLR8 的表达，并在 TLR7/TLR8 配体存在的情况下进一步增强粘附分子的表达。

Diebold et al.（2004）证实小鼠浆细胞样树突状细胞（PDCs）表达B220（PTPRC；151460）而非Cd11b对流感病毒NS1蛋白介导的Ifna（147660）产生抑制具有抵抗力，表明PDC使用不依赖于dsRNA的途径来识别流感。氯喹抑制流感诱导的 Ifna 产生，表明病毒的识别发生在内体隔室中。响应活或灭活流感病毒或病毒基因组或宿主 ssRNA 的 Ifna 生产需要 Myd88 和 Tlr7 的存在，但不需要其他 TLR。

Heil et al.（2004）表明，GU核苷（而非其他核苷组合）以及来自HIV-1 U5区的富含GU的序列诱导CD123产生TNF、IFNA、IL12p40（161561）和IL6（147620）（IL3RA；308385）-阳性或BDCA4（NRP1；602069）-正极PDC。缺乏Tlr7的DCs不能对富含GU的ssRNA做出反应，但缺乏Tlr3（603029）或Tlr9的DCs则不然。相比之下，转染的人类细胞中对 ssRNA 的反应需要 TLR8，这支持了 TLR7 和 TLR8 物种特异性差异的观察。Heil et al.（2004）得出结论，富含GU的单链RNA是小鼠Tlr7和人类TLR8的天然配体。他们提出识别发生在内体或溶酶体区室中，因为 Tlr7 和 TLR8 信号传导需要这些区室的酸化。

Hornung等人（2005）尝试使用小干扰RNA（siRNA）双链体下调浆细胞样树突状细胞（PDC）中的TLR9（605474），PDC是病毒感染后I型IFN的主要产生者。令人惊讶的是，他们发现一些 siRNA 序列，特别是那些含有 5-prime-GUCCUUCAA-3-prime 的序列，可有效刺激 BDCA4 阳性 PDC 产生 IFNA。注射与阳离子脂质体复合的免疫刺激性 siRNA 的野生型小鼠（而非 Tlr7 缺陷型小鼠）产生的全身免疫反应与 TLR9 配体 CpG 的反应相当，包括血清 Ifna 和脾 T 细胞激活。Hornung et al.（2005）得出结论，PDC 中序列特异性、TLR7 依赖性免疫识别是 siRNA 的附加生物学活性。他们建议将这样的序列命名为免疫刺激RNA（isRNA）。

Yang等（2005）发现IFNA/IFNB（147640）和IFNL（IL29）；在IRAK4（606883）缺陷的血细胞中，响应TLR7、TLR8和TLR9的刺激而产生的607403）的产生被消除。

Lee等（2006）发现肝细胞系上TLR7的人工配体表达可诱导抗丙型肝炎病毒（HCV; 参见609532）免疫不仅通过已知的抗病毒剂IFNA，还通过IRF7（605047）。肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂（IMPDH；参见 146690）增强了 IFN 依赖性和非依赖性抗病毒活性。免疫组织化学显示 HCV 感染肝脏的肝细胞上有 TLR7 表达，但成纤维细胞上没有表达。Lee等人（2006）提出，TLR7配体和IMPDH抑制剂的组合可能为HCV治疗提供口服活性方法。

在一项概念验证研究中，Horsmans 等人（2005）发现，TLR7 激动剂艾沙托立宾每天一次静脉注射给患者，持续 7 天，可导致血浆 HCV RNA 显着减少，且没有明显副作用。抗HCV活性与2个干扰素反应基因OAS1（OAS1; 164350）和ISG15（G1P2；147571）。

Lau et al.（2005）使用 AM14 小鼠 B 细胞表明，含有 RNA 的免疫复合物可以被 B 细胞受体识别，并且需要 Tlr7 来激活 B 细胞。Ifna 是一种与系统性红斑狼疮（SLE；SLE；152700）。缺乏 Myd88 的易患自身免疫的小鼠的染色质、Sm（参见 SNRPD2, 601061）和类风湿因子的自身抗体显着减少。

Lee et al.（2007）研究了小鼠 PDC 对 ssRNA 病毒的识别。ELISA结果显示，活的仙台病毒（SV）或水泡性口炎病毒（VSV）诱导PDCs产生Ifna，而紫外线照射则不然，而辐射对流感病毒诱导的Ifna产生没有影响。所有 3 种病毒的识别都依赖于 PDC 中的 Tlr7。对 VSV 突变体反应的分析表明，胞质病毒复制中间体为 Ifna 的产生提供了主要刺激。抑制自噬体形成可阻断 VSV 识别和 Ifna 产生。缺乏Atg5（604261）（一种自噬体形成所必需的基因）的健康嵌合小鼠感染VSV，导致Ifna和Il12分泌减少。Lee等人（2007）得出结论，自噬在PDC中持续发生，是识别ssRNA VSV病毒（而非dsDNA病毒单纯疱疹病毒1）以及产生I型IFN所必需的。

Ewald et al.（2008）定义了TLR9（605474）和TLR7在小鼠巨噬细胞和树突状细胞中离开内质网并进入内溶酶体的途径。TLR9 和 TLR7 的胞外域在内溶酶体中被切割，因此在识别配体的区室中检测不到全长蛋白质。值得注意的是，尽管 TLR9 的全长形式和切割形式都能够结合配体，但只有加工形式在激活时招募 MyD88，这表明这种截短的受体（而不是全长形式）具有功能。此外，阻止受体蛋白水解的条件，包括强制 TLR9 表面定位，会使受体失去功能。Ewald et al.（2008）提出，胞外域切割代表了一种限制受体激活在内溶酶体区室并防止TLR对自身核酸作出反应的策略。

Delgado等人（2009）研究了福尔马林灭活呼吸道合胞病毒（FIRSV）疫苗，该疫苗未能产生保护性中和抗体，反而在血清阴性疫苗接种的儿童中随后暴露于20世纪60年代RSV中诱发增强性呼吸道疾病（ERD）。他们发现野生型RSV在小鼠体内诱导保护性免疫，而FIRSV或紫外线灭活的RSV（UVRSV）反而诱导ERD。保护性免疫与抗体亲和力成熟和抗体亲和力增加相关。多次注射 UVRSV（而非 FIRSV）可以诱导适当的保护性抗体反应。添加Tlr4、Tlr3和Tlr7激动剂（分别为LPS、poly（I:C）和polyU），但不添加明矾佐剂，同时与UVRSV一起显着增加抗体亲和力和中和能力。Delgado 等人（2009）得出的结论是，婴儿安全有效的 RSV 疫苗需要中和抗体，其对保护性抗原的亲和力与活病毒接种所产生的保护性抗原相似。

Meier et al.（2009）利用流式细胞术发现，与来自 HIV-1 阴性女性的 PDC 相比，来自 HIV-1 阴性女性的 PDC 对源自 HIV-1 的 TLR7 配体产生更高水平的 IFNA（147660），但不产生 TNF（191160）。来自 HIV-1 阴性男性的 PDC。男性和女性对 TLR9 配体的反应没有显着差异。在调整病毒载量后，未经治疗的长期感染 HIV-1 的女性的 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞激活水平高于男性。Meier et al.（2009）提出，获得性免疫缺陷综合症（AIDS；AIDS）的进展速度更快。参见 609423），即使病毒载量相同，女性的免疫活性也高于男性，这可能部分是由于女性的免疫激活程度更高。他们认为调节 PDC 中的 TLR7 通路可能有助于减少 HIV-1 相关的病理。

Guiducci et al.（2010）证明，在体外和体内，通过TLR7和TLR9刺激浆细胞样树突状细胞（PDC）可以解释系统性红斑狼疮（SLE；SLE；152700）和 2 种易患狼疮的小鼠品系。含核酸的免疫复合物或合成配体通过 TLR7 和 TLR9 触发 PDC，激活对 PDC 生存至关重要的 NF-kappa-B（参见 164011）途径。糖皮质激素不会影响 PDC 中 NF-κ-B 的激活，从而防止糖皮质激素诱导 PDC 死亡以及随后的全身 IFN-α 水平降低。Guiducci et al.（2010）得出的结论是，他们的发现揭示了TLR自我核酸识别的新作用，并表明TLR7和TLR9信号传导的抑制剂可能被证明是有效的皮质类固醇节约药物。

Baumann等人（2010）通过免疫共沉淀和共聚焦显微镜分析表明，CD14（158120）与小鼠和人类细胞中的TLR7和TLR9相互作用，并且是TLR7和TLR9依赖性促炎细胞因子诱导所必需的。Cd14 是小鼠 Tlr9 依赖性免疫反应和小鼠巨噬细胞最佳核酸摄取所必需的。Cd14 对于小鼠的病毒摄取来说是可有可无的，但它是触发 TLR 依赖性细胞因子反应所必需的。Baumann等人（2010）得出结论，CD14在核酸介导的TLR激活中具有双重作用，既促进核酸的选择性摄取，又充当内体TLR激活的辅助受体。

Kasturi 等人（2011）证明，与使用包含抗原和单一 TLR 配体的纳米颗粒进行免疫相比，使用包含抗原和通过 TLR4（603030）和 TLR7 发出信号的配体的合成纳米颗粒对小鼠进行免疫，可诱导抗原特异性中和抗体的协同增加。与此相一致的是，生发中心和浆细胞反应的持久性增强，在淋巴结中持续了 1.5 年以上。令人惊讶的是，与用单一 TLR 配体观察到的相比，早期短命浆细胞反应没有增强。免疫后 7 天分离的活化 B 细胞的分子分析表明，B 细胞记忆存在早期编程。抗体反应依赖于 B 细胞和树突状细胞上 TLR 的直接触发，以及 T 细胞的帮助。免疫接种可以完全保护小鼠免受致命的禽流感和猪流感病毒株的侵害，并在恒河猴中诱导针对流行性 H1N1 流感的强大免疫力。

Fabbri et al.（2012）表明，肿瘤分泌的microRNA MIR21（611020）和MIR29A（610782）可以结合免疫细胞中的小鼠Tlr7和人TLR8，引发TLR介导的前转移炎症反应。

Akilesh 等人（2019）证明，在 TLR7 驱动的炎症中会产生内化红细胞的专门吞噬细胞。TLR7 信号传导导致炎症噬血细胞的发育，其类似于脾红髓巨噬细胞，但是源自 Ly6C-hi 单核细胞的独特群体。炎症性噬血细胞是 TLR7 过表达小鼠贫血和血小板减少的原因，这些小鼠患有巨噬细胞激活综合征样疾病。IRF5（607218）与巨噬细胞激活综合征相关，参与TLR7驱动的炎症噬血细胞分化。Akilesh et al.（2019）还在实验性疟疾贫血过程中发现了炎性噬血细胞，其中它们需要内体TLR和MyD88（602170）信号进行分化。Akilesh 等人（2019）得出结论，他们的发现揭示了 TLR7 和 TLR9（605474）指定单核细胞命运的机制，并确定了负责与炎症和感染相关的贫血和血小板减少症的特殊吞噬细胞群体。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷 74，与 COVID19 相关

来自 2 个不相关家庭的 4 名受影响男性患有 X染色体连锁 COVID-19相关免疫缺陷-74（IMD74；van der Made et al.（2020）鉴定出TLR7基因中的半合子突变：移码（300365.0001）和错义（V795F；301051）。300365.0002）突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。在家庭 1 中，突变遗传自未受影响的母亲；没有对家庭 2 中未受影响的母亲进行研究。作为年轻人，患者因感染 COVID-19（SARS2-CoV-2）病毒而出现呼吸功能不全和衰竭，需要机械通气。体外功能研究表明，与对照组相比，3 名测试患者的外周血细胞在激动剂咪喹莫特的作用下并未表现出 TLR7 表达增强。患者细胞在 TLR7 通路中显示出缺陷性激动剂诱导的 I 型 IFN 相关基因的上调，例如 IRF7（605047）、IFNB1（147640）和 ISG15（147571），与功能丧失效应一致。两名指标患者的单核细胞也显示出γ-干扰素（IFNG；147570）响应 TLR7 刺激而产生，表明 II 型 IFN 信号通路存在缺陷。然而，对白色念珠菌刺激的 IFNG 反应是完整的，显示出产生 IFNG 的正常能力。研究结果支持 TLR7 作为 ssRNA 病毒（例如 SARS-CoV-2，可能还有 MERS-CoV 和 SARS-CoV）的识别器，并且还证明 TLR7 信号通路是 I 型和 II 型 IFN 的关键诱导剂-人类对 SARS-CoV-2 的反应。

张等人（2022）在一个由 112 名因 COVID-19 肺炎住院的 16 岁以下儿童组成的国际队列中使用全外显子组或全基因组测序，确定了来自 5 个家庭的 7 名男孩（P5-P11） TLR7 变异为半合子，与 IMD74 一致。在 1,224 名患有良性 SARS-CoV-2 且未患肺炎的儿童和成人的对照人群中，没有发现这些变异。X染色体连锁TLR7缺陷见于6%的患有COVID-19肺炎的儿童和9%的男孩。这 5 个变体都是错义的（I174R、N75H、D244Y、H781L 和 L372M），并被证明会导致功能丧失。TLR7变异是从4个家庭中未受影响的母亲那里继承的，并且在第五个家庭中是从头遗传的。对其他家庭成员的测序发现，有 2 人具有相同的 TLR7 变异基因型，一名 52 岁的舅舅患有严重的 COVID-19 肺炎，一名 8 岁的兄弟患有无症状的 SARS-CoV-2 感染。第二种情况表明外显不完全。

系统性红斑狼疮 17

Shen等人（2010）基于观察到重复的Tlr7促进雄性小鼠狼疮样疾病（参见动物模型），使用候选基因方法，鉴定并复制了TLR7的3-prime UTR中的SNP关联， rs3853839，患有系统性红斑狼疮（SLE17；301080）在 9,274 名中国、日本和韩国患者和对照中（合并 p = 6.5 x 10（-10））。男性效果强于女性（比值比，男性 vs 女性 = 2.33 vs 1.24；p = 4.1 x 10（-4））。与 C 等位基因的携带者相比，G 风险等位基因的携带者具有增加的 TLR7 转录本和更明显的 I 型 IFN 特征。Shen等人（2010）提出I型干扰素及其通路在人类自身免疫中具有因果作用。

3个无血缘关系家族的4名女性患有系统性红斑狼疮（SLE17；301080），Brown et al.（2022）鉴定出TLR7基因杂合错义突变（300365.0003-300365.0005）。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现的。一名患者的突变是从头发生的，另一名患者的突变遗传自未受影响的母亲；无法对第三名患者进行家庭研究。gnomAD 或 ExAC 数据库中不存在任何内容。体外功能研究表明，TLR7 突变导致 TLR7 对鸟苷、cGMP 和/或 ssRNA 的亲和力增加，导致 NFKB（参见 164011）激活增强，与功能获得效应一致。使用小鼠模型（参见动物模型），作者发现增强的 TLR7 信号传导驱动 BCR 激活的 B 细胞异常存活，并以细胞固有的方式积累 CD11c+ 年龄相关 B 细胞和生发中心 B 细胞。尽管存在生发中心，但自身免疫是由于致病性 B 细胞的滤泡外来源所致。在小鼠中，Myd88（Tlr7 下游的一种转换因子蛋白）的缺陷挽救了自身免疫表型，这表明了未来可能的治疗靶点。

▼ 动物模型

Pisitkun et al.（2006）指出，易患狼疮的雄性小鼠表达y染色体连锁自身免疫加速器（Yaa）遗传修饰剂。对滤泡 B 细胞 RNA 进行微阵列分析，然后进行 PCR 和 FISH，发现 Yaa 雄性中的假常染色体区域有 4 Mb 的扩增，导致 17 个基因的重复，包括 Tlr7，这些基因在野生型小鼠中具有 X 染色体特异性。咪喹莫特刺激Yaa脾细胞导致Ikba磷酸化增强（NFKBIA；164008）并与野生型小鼠相比增加了 Btk（300300）依赖性细胞增殖。用咪喹莫特治疗易患狼疮的 Fcgr2b（604590） -/- 小鼠，诱导产生抗核抗体向抗核仁抗体的转变。Pisitkun et al.（2006）提出TLR7可能通过核仁来源的含单链RNA抗原诱导B细胞活化而促进自身免疫。他们得出结论，Yaa 代表了导致表型差异的拷贝数多态性的一个例子。

Subramanian et al.（2006）通过对携带 Yaa 的小鼠 B 细胞进行转录分析，检测到包括 Tlr7 在内的 X 染色体连锁基因簇的过度表达。FISH 分析证明该 X 染色体片段易位到 Yaa 染色体上。在携带 Yaa 的雄性小鼠中，Tlr7 过度表达 2 倍，导致 Tlr7 介导的先天免疫反应激活失调。

Hayashi等人（2009）使用不同的自身免疫性疾病小鼠模型表明，低剂量注射合成Tlr7激动剂可诱导对Tlr7、Tlr2和Tlr9激活剂的耐受性，并限制关节和神经炎症的进程。这种低反应性与 T 和 B 淋巴细胞无关，但需要骨髓来源的细胞。Tlr7耐受性不会引起整体免疫抑制，如对李斯特菌感染的正常易感性所示，并且涉及TLR信号传导抑制剂Irakm（IRAK3;）的上调。604459）和船舶1（INPP5D；601582）。

Town et al.（2009）发现，缺乏Tlr7或Myd88（602170）的小鼠，但缺乏Tlr9的小鼠，西尼罗河病毒（WNV；WNV; 参见 610379）病毒血症和对致命性西尼罗河病毒感染的易感性。尽管大多数先天细胞因子的组织浓度增加，但Cd45（PTPRC；151460）-白细胞和Cd11b阳性（ITGAM；120980）-阳性巨噬细胞未能归巢于Tlr7 -/- 小鼠中的WNV感染细胞。该失败与IL12p40（IL12B；IL12B；Tlr7 -/- 小鼠和Tlr7 -/- 巨噬细胞中的Il23a（161561）和Il23a（605580）表达。与Tlr7 -/- 小鼠相似，缺乏Il12b或Il23a的小鼠更容易受到致命性WNV感染，但缺乏Il12a（161560）的小鼠则不然。Town et al.（2009）得出结论，TLR7 和 IL23 依赖性反应通过影响免疫细胞归巢至 WNV 感染的靶细胞，对宿主防御至关重要。

Brown等人（2022）发现，与人类突变（300365.0003）同源的Y264H Tlr7突变的半合子（雄性）或杂合子（雌性）突变小鼠会出现自身免疫性脾肿大、多种自身抗体，并降低生存率。通过 CRISPR/Cas9 编辑产生的菌株被命名为“kika”。kika 小鼠的其他特征包括血小板减少、白细胞减少、增殖性肾小球肾炎、多个器官的淋巴浸润以及炎症细胞因子的血清水平升高。总 B 细胞、生发中心、浆细胞和活化 B 细胞有所增加。效应或记忆 CD4+ T 细胞也有所增加。这些发现与 Tlr7 缺陷小鼠形成鲜明对比，Tlr7 缺陷小鼠的 B 细胞和 T 细胞水平降低。与野生型相比，来自 kika 突变小鼠的骨髓来源的巨噬细胞对鸟苷的反应性增强。进一步详细的研究表明，超敏感的 Tlr7 信号传导使通过其表面 BCR 与自身抗原结合的 B 细胞能够存活，并且自身免疫不依赖于生发中心。Myd88（Tlr7 下游的一种蛋白质）的缺陷挽救了表型并使细胞和血清学表型正常化。总体而言，kika 小鼠的研究结果与 Y264H 等位基因一致，导致功能获得。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 免疫缺陷 74，与 COVID19 相关

TLR7、4-BP DEL、NT2129

2 名兄弟（家庭 1）患有 COVID-19 相关免疫缺陷-74（IMD74；301051），van der Made 等人（2020）鉴定出半合子 4-bp 缺失（c.2129_2132del, NM_016562.3; TLR7 基因外显子 3 中的 chrX.12,905,756delAACT, GRCh37），导致 LRR 结构域内移码和提前终止（Gln710ArgfsTer18）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它是从未受影响的母亲那里继承的。gnomAD 数据库中不存在该变体。在患者全血中未检测到 TLR7 mRNA，表明该突变导致无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失。功能研究表明，该突变导致 I 型和 II 型 IFN 信号传导缺陷，表明 TLR7 信号传导受损。作为年轻人，患者因感染 COVID-19（SARS2-CoV-2）病毒而出现呼吸功能不全和衰竭，需要机械通气。

.0002 免疫缺陷 74，与 COVID19 相关

TLR7、VAL795PHE

2 名非洲裔兄弟（家庭 2）患有 COVID-19 相关免疫缺陷-74（IMD74；301051），van der Made et al.（2020）在TLR7基因的外显子3中鉴定出半合子c.2383G-T颠换（c.2383G-T, NM_016562.3），导致val795-to-phe（V795F））在 C 端 LRR 结构域中高度保守的残基处进行取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。未受影响的母亲没有接受该变异的检测。功能研究表明，该突变导致 I 型和 II 型 IFN 信号传导缺陷，表明 TLR7 信号传导受损，并且与功能丧失效应一致。作为年轻人，患者因感染 COVID-19（SARS2-CoV-2）病毒而出现呼吸功能不全和衰竭，需要机械通气。

.0003 系统性红斑狼疮 17

TLR7、TYR264HIS

西班牙一名7岁女孩（A系）患有系统性红斑狼疮-17（SLE17；301080），Brown et al.（2022）在TLR7基因中鉴定出一个从头杂合的c.790T-C转换，导致受体内体部分高度保守的残基处由tyr264-to-his（Y264H）取代。该突变是通过全基因组测序发现的，在 gnomAD、ExAC 或 dbSNP 数据库中不存在。体外功能表达研究表明，与对照相比，Y264H 突变在 cGMP 刺激后导致 NFKB（参见 164011）激活增强，与功能获得效应一致。分子模型显示 Y264 残基对应到鸟苷或 cGMP 结合位点。该患者还携带RNA酶H2B基因杂合错义突变（A177T；610326.0001），当纯合时，会导致具有 SLE 特征的全身炎症性疾病。与此相一致的是，患者的 I 型干扰素特征增加。患者患有免疫性血小板减少症、偏侧舞蹈症、炎性关节痛、肾脏受累和 ANA 升高。

.0004 系统性红斑狼疮 17

TLR7、PHE507LEU

患有系统性红斑狼疮-17（SLE17；B族）的白人母女（B族）301080），Brown et al.（2022）鉴定出TLR7基因中杂合的c.1521T-G颠换，导致phe507-to-leu（F507L）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 或 ExAC 数据库中不存在。体外功能研究表明，与对照相比，F507L 突变导致 cGMP 刺激后 NFKB（参见 164011）激活增强，与功能获得效应一致。女儿9岁时患视神经脊髓炎（NMO），并被发现AQP4（600308）和ANA自身抗体呈阳性。她的母亲患有不明原因的偏瘫性脑瘫，并在二十多岁时患上系统性红斑狼疮。

.0005 系统性红斑狼疮 17

TLR7、ARG28GLY

一名 18 岁中国/东亚血统（C 族）女性患有系统性红斑狼疮-17（SLE17；301080），Brown et al.（2022）在TLR7基因中发现了一个杂合的c.82A-G转变，导致arg28到gly（R28G）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 或 ExAC 数据库中不存在。无法进行家庭隔离研究。体外功能研究表明，与对照相比，R28G 突变导致鸟苷和 ssRNA 刺激后 NFKB（参见 164011）激活增强，与功能获得效应一致。患者表现出 SLE 的典型特征，包括颧骨皮疹、关节疼痛和多种自身抗体。