BRCA1 相关蛋白 1；BAP1
HGNC 批准的基因符号：BAP1
细胞遗传学定位：3p21.1 基因组坐标（GRCh38）：3:52,401,008-52,410,008（来自 NCBI）
▼ 说明
BAP1 编码核泛素羧基末端水解酶（UCH），它是几类去泛素化酶之一。BAP1 包含 BRCA1（113705）和 BARD1（601593）的结合域，形成肿瘤抑制异二聚体复合物，以及 HCFC1（300019），在细胞分裂过程中与组蛋白修饰复合物相互作用。BAP1还与ASXL1（612990）相互作用形成Polycomb组抑制性去泛素酶复合物（PR-DUB），参与干细胞多能性和其他发育过程（Harbor等人总结，2010）。
▼ 克隆与表达
Nagase等人（1996）分离出BAP1 cDNA，命名为KIAA0272。
Jensen等人（1998）进行了酵母2-杂交筛选，以鉴定与BRCA1（113705）的RING指结构域相互作用的蛋白质。他们回收了老鼠胚胎和人类成人 B 细胞 cDNA，编码一种蛋白质，他们将其命名为“BRCA1 相关蛋白-1”或 BAP1。预测的 729 个氨基酸的人类蛋白的 N 端 240 个氨基酸与泛素 C 端水解酶（UCHs；参见UCHL3, 603090），催化泛素蛋白水解加工的硫醇蛋白酶。此外，BAP1 包含一个酸性区域、一个高电荷 C 末端区域和 2 个假定的核定位信号。重组BAP1在体外具有UCH活性。Jensen等人（1998）通过免疫共沉淀和免疫荧光研究证明BAP1和BRCA1在体内结合并具有重叠的亚核定位模式。然而，BAP1 未能与乳腺癌家族中发现的带有环指结构域种系突变的 BRCA1 蛋白结合。BAP1 增强 BRCA1 介导的乳腺癌细胞生长抑制。Northern 印迹分析表明，BAP1 在所有人体组织中均以 4 kb mRNA 的形式表达。睾丸中还存在一个额外的 4.8 kb 转录本。Northern印迹分析和原位杂交表明，BAP1和BRCA1在小鼠乳腺发育和重塑过程中在时间和空间上共表达。
▼ 测绘
Nagase et al.（1996）通过辐射杂交分析将BAP1基因定位到染色体3。
Jensen等人（1998）通过荧光原位杂交将BAP1基因定位到3p21.3，这是乳腺癌杂合性缺失的区域，也是肺癌中经常缺失的区域。
▼ 基因功能
Jensen等人（1998）在肺癌细胞系中发现了BAP1的基因内纯合重排和缺失。他们提出 BAP1 是一种肿瘤抑制基因，在 BRCA1 生长控制途径中发挥作用。
Dey et al.（2012）表明，小鼠Bap1基因缺失在胚胎发生过程中是致命的，但在成人中系统性或造血限制性缺失则概括了人类骨髓增生异常综合征的特征（614286）。对表达带 3xFlag 标签的 BAP1 的敲入小鼠的分析表明，BAP1 与宿主细胞因子 1（HCF1；HCF1；HCF1）相互作用。300019）、O-联N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT；300255），以及体内多梳蛋白ASXL1和ASXL2（612991）。BAP1 缺失导致 OGT 和 HCF1 水平降低，表明 BAP1 在稳定这些表观遗传调节因子中发挥着关键作用。人类ASXL1在慢性粒单核细胞白血病（CMML；607785），因此 ASXL/BAP1 复合物可能会抑制 CMML。
Bononi et al.（2017）发现BAP1定位于内质网。在那里，它结合、去泛素化并稳定 3 型肌醇-1,4,5-三磷酸受体（IP3R3；147267），调节钙从内质网释放到细胞质和线粒体中，促进细胞凋亡。BAP1+/-携带者中BAP1水平降低导致IP3R3水平和Ca（2+）通量减少，从而阻止积累DNA损伤的BAP1+/-细胞执行凋亡。暴露于电离辐射、紫外线辐射或石棉的细胞比例较高，能够在基因毒性应激下幸存下来，从而导致细胞转化率较高。Bononi et al.（2017）提出，BAP1+/-携带者癌症的高发病率是由BAP1的核和细胞质活性降低共同导致的。Bononi等人（2017）得出结论，他们的数据为BAP1在人类致癌过程中调节基因-环境相互作用的强大能力提供了机制原理。
He et al.（2019）表明，Bap1失活会导致小鼠胚胎干细胞、成纤维细胞、肝脏和胰腺组织凋亡，但不会导致黑色素细胞和间皮细胞凋亡。泛素连接酶 Rnf2（608985）通过单泛素化组蛋白 H2a（见 613499）来沉默基因，通过抑制促存活基因 Bcl2（151430）和 Mcl1（159552）的表达来促进 Bap1 缺陷细胞的凋亡。相比之下，黑素细胞中Bap1的缺失对促存活基因的表达影响不大，反而诱导Mitf（156845）。因此，He et al.（2019）得出结论，BAP1似乎通过对抗H2A泛素化来调节基因表达，但它的缺失仅在不参与RNF2依赖性凋亡程序的细胞中促进肿瘤发生。
Xiong et al.（2020）发现Bap1促进Hoxa1（142955）的表达，这是造血干细胞（HSC）自我更新所必需的。Ttll5（612268）和Ttll7（618813）在HSC中将Bap1的glu651位点谷氨酰化，而Ccp3（617346）则去除Bap1的谷氨酰化。Bap1 谷氨酰化促进了其与 Ube2o（617649）的相互作用，并加速了 Bap1 lys48 连接的泛素化以促进其降解。Bap1 的降解抑制了 Hoxa1 的表达，从而增强了 HSC 的自我更新和造血功能。
▼ 分子遗传学
体细胞 BAP1 突变
BAP1在癌细胞中表现出肿瘤抑制活性，并且在少数乳腺癌和肺癌样本中报道了BAP1突变。Harbor等人（2010）利用外显子组捕获结合大规模并行测序来寻找高度转移性葡萄膜黑色素瘤中与转移相关的突变（参见UVM2, 606661）。在31个（84%）转移肿瘤中的26个中，在染色体3p21.1上的BAP1基因中发现了失活体细胞突变，其中15个突变导致蛋白质提前终止，5个突变影响其泛素C端水解酶结构域。一种肿瘤含有源于种系的移码突变，因此代表易感等位基因。Harbor等人（2010）得出结论，他们的发现表明葡萄膜黑色素瘤转移中BAP1的缺失。
Bott等人（2011）通过研究53个原发性恶性胸膜间皮瘤（156240）样本的拷贝数变化和候选基因测序，鉴定出染色体3p21.1上的BAP1基因是一种常见的体细胞失活基因。53 个肿瘤中有 12 个（23%）存在非同义突变，16 个（30%）有 BAP1 基因座至少单拷贝基因组丢失。具有突变的肿瘤显示 BAP1 核染色缺失。BAP1 丢失在 MPM 肿瘤的孤立收集中得到证实。突变的体细胞性质在所有与可用正常组织相匹配的肿瘤中得到了证实。表达野生型 BAP1 的间皮瘤细胞系中 BAP1 的敲低导致增殖缺陷，细胞在 S 期积累，并且还下调 E2F（参见例如 189971）反应基因。鉴于 BAP1 在组蛋白泛素化调节中的已知作用，研究结果表明转录失调是一种致病机制。
Wiesner等人（2011）通过对156例散发性黑色素细胞肿瘤患者的BAP1基因进行测序，发现13例（40%）葡萄膜黑色素瘤、2例（11%）非典型Spitz肿瘤和3例（5%）中存在体细胞突变。皮肤黑色素瘤（155600）。痣中出现的 5 例散发性皮肤黑色素瘤中有 2 例携带 BAP1 突变，并且在这两种情况下，痣部分均不存在 BAP1 突变，这表明在某些情况下，BAP1 功能的丧失可能在从痣发展为黑色素瘤的过程中发挥作用。2例非典型Spitz肿瘤缺乏BAP1表达并携带BRAF突变（V600E；164757.0001），表明BAP1的双等位基因失活与一种独特类型的黑素细胞肿瘤相关。最后，所有具有BAP1突变的葡萄膜黑色素瘤也携带GNAQ（600998）或GNA11（139313）密码子209的突变。
Pena-Llopis et al.（2012）提供的证据表明BAP1可以作为透明细胞肾细胞癌（ccRCC；ccRCC；见144700）。作者使用 ccRCC 的全基因组和外显子组测序以及对小鼠肿瘤移植物的突变等位基因比率的分析来鉴定假定的 2-hit 肿瘤抑制基因。在 176 个肿瘤中，有 24 个（14%）发现 BAP1 发生体细胞突变，并且大多数突变预计会截短该蛋白质。在具有错义 BAP1 突变的细胞系中，野生型 BAP1 的表达抑制细胞增殖而不引起细胞凋亡。在该细胞系中，大部分 BAP1 与 HCFC1 共分离并结合。破坏 HCFC1 结合基序的突变会损害 BAP1 介导的细胞增殖抑制，但不会损害单泛素化组蛋白 2A 的去泛素化。BAP1 缺失使体外 RCC 细胞对基因毒性应激敏感。尽管BAP1和PBRM1（606083）的突变在肾细胞肿瘤中呈反相关，但少数BAP1和PBRM1同时缺失的肿瘤与横纹肌样特征相关。此外，BAP1 缺失与高肿瘤级别相关。
Dey et al.（2012）发现一名患有体细胞移码突变的患者，该突变会导致 BAP1 的 UCH 催化结构域过早终止。患有体细胞 BAP1 突变的患者表现出难治性血细胞减少和多系发育不良，类似于在小鼠模型中看到的多系发育不良和血细胞减少。已知 MDS 基因中没有发现其他突变。
Jiao等人（2013）在发现筛查中的32例（25%）肝内胆管癌（615619）中的8例中检测到体细胞BAP1突变，在患病率筛查中的32例孤立肝内胆管癌中的5例（16%）中检测到体细胞BAP1突变。Chan-on等人（2013）在86例非O. viverrini胆管癌中的9例（10.5%）和108例O. viverrini相关胆管癌中的3例（2.8%）中发现了体细胞BAP1突变。
肿瘤易感综合症1
Wiesner et al.（2011）利用基于芯片的比较基因组杂交技术，发现肿瘤易感综合征-1（TPDS1；TPDS1；614327），表明这是第二次命中，导致该染色体区域中突变肿瘤抑制基因的剩余野生型等位基因被消除。单倍型分析显示母系等位基因在受影响的2代家庭成员中发生分离，对该区域的序列分析发现BAP1基因（603089.0001）中存在与表型分离的杂合种系突变。对肿瘤组织的重新检查证实 29 个皮肤肿瘤和葡萄膜黑色素瘤中 BAP1 缺失。未显示 3p21 丢失的肿瘤通过其他体细胞机制（例如点突变）显示 BAP1 丢失。免疫组织化学研究显示黑色素细胞肿瘤中 BAP1 核表达缺失。对具有相似表型的第二个家族的分子分析发现了BAP1基因中不同的杂合种系突变（603089.0002）。通过杂合性缺失（LOH）确定，剩余等位基因的体细胞失活在 13 例皮肤肿瘤中的 9 例、葡萄膜黑色素瘤和 1 名患者的皮肤黑色素瘤中被发现。此外，两个家族的42个肿瘤中，有37个（88%）显示BRAF基因体细胞V600E突变（164757.0001）。值得注意的是，与丘疹状黑素细胞瘤的数量相比，这些家族的黑色素瘤数量较低，这表明患有这种疾病的患者个体肿瘤恶性进展的风险较低。
在两个以石棉相关的恶性间皮瘤为主要特征的肿瘤易感综合征家族中，Testa等人（2011）在BAP1基因中发现了两种与表型分离的不同杂合突变（分别为603089.0003和603089.0004）。阵列比较基因组杂交发现这些家族的 2 个恶性间皮瘤肿瘤中 3p21 处 BAP1 缺失，随后的连锁分析确定了染色体 3p21 上的遗传易感位点。免疫组织化学显示肿瘤组织 BAP1 核表达缺失。这些发现与肿瘤组织中第二个 BAP1 等位基因的体细胞丢失一致。对散发性间皮瘤患者的26份种系DNA样本进行进一步分析发现，其中2份携带杂合性BAP1缺失（分别为603089.0005和603089.0006）。这些患者中的每一位都有葡萄膜黑色素瘤病史。
Abdel-Rahman 等人（2011）在 53 名葡萄膜黑色素瘤先证者中发现了 1 名 BAP1 基因杂合种系突变（603089.0007），并有家族性癌症综合征的证据，这些先证者经过专门筛查 BAP1 突变。在这个家族中，该突变与多种类型的癌症分离，包括肺腺癌、皮肤黑色素瘤和脑膜瘤。肿瘤组织显示 BAP1 基因 LOH。
Popova等人（2013）在一个主要以肾细胞癌（RCC）为特征的肿瘤易感综合征大家族的受影响成员中发现了BAP1基因的杂合种系突变（603089.0008）。该突变是通过全外显子组测序和肿瘤分析相结合来鉴定的，并通过桑格测序进行了确认。该家族的三种肾细胞癌显示 BAP1 杂合性丢失，与癌症发展的 2 次命中假说一致。随后，序列分析在60个不相关的葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤或间皮瘤家系中的11个（18%）中鉴定出BAP1基因的杂合截短突变（参见例如603089.0009和603089.0010）。共有 33 人在不同的协会中被诊断患有这 3 种癌症；14 人患有其他癌症，包括肾癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌和膀胱癌。在 11 个具有 BAP1 突变的家族中，有 6 个家族报告了 9 个 RCC，表明 RCC 应添加到该综合征的肿瘤谱中。然而，在 32 个法国肾细胞癌家庭的单独系列中没有检测到 BAP1 突变，这表明种系 BAP1 突变很少解释仅患有 RCC 的家庭。
Carbone等人（2015）在欧洲起源的带有TPDS1的大型多代亲属（K4）的6个受影响成员中鉴定出BAP1基因中的杂合种系移码突变（c.1717delC；603089.0015）。这种突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在进行基因分型的家庭中与该疾病分离。预计突变蛋白缺乏核定位信号，间皮瘤组织的免疫组织化学研究显示缺乏核 BAP1 染色，仅细胞质定位。在可用的肿瘤组织中证实了 BAP1 基因杂合性的体细胞丧失。这些发现与 BAP1 是肿瘤抑制基因一致。Carbone等人（2015）强调了在该家族中识别突变携带者的重要性，然后可以对这些突变携带者进行恶性间皮瘤或其他癌症的监测，因为早期检测和诊断可以带来有效的治疗。
黑色素瘤，葡萄膜，易感性，2
2 名无血缘关系的白人男性患有双侧葡萄膜黑色素瘤-2（UVM2；606661），Yu et al.（2020）鉴定了BAP1基因的种系杂合移码突变（603089.0015和603089.0016）。没有进行变体的功能研究。肿瘤组织的细胞遗传学谱显示影响染色体 3、6 和 8 的体细胞变化。患者 1 的家族史对于癌症具有重要意义，尽管没有在两个先证者中进行家族遗传分离研究。患者没有其他肿瘤或全身转移。
库里-伊西多综合症
8名无亲属关系的Kury-Isidor综合征患者（患者1-4和7-10）（KURIS; 619762），Kury 等人（2022）鉴定了 BAP1 基因中的从头杂合错义突变（参见例如 602089.0011-601089.0014）。通过 GeneMatcher 计划等协作努力确定患者，并在通过外显子组测序鉴定变异后编译表型。所有突变均发生在催化泛素 C 末端水解酶结构域的保守残基处；gnomAD 数据库中不存在任何内容。BAP1缺失的HAP1细胞的体外功能表达研究表明，测试的一些变体（P12T, 603089.0011; C91R，603089.0013；和 H169R，603089.0014）无法挽救 BAP1 活性（通过增加 BAP1 H2AK119ub 底物水平来测量）。救援另一种变体（P12A；603089.0012）与该特定底物的对照类似。所有变体，包括P12A，都无法在BAP1缺失细胞系中挽救BAP1靶基因TMSB4X（300159）和S100A11（603114）的表达，而野生型BAP1能够恢复这些基因的表达。这些数据表明，BAP1 突变无法补偿 BAP1 缺失细胞中底物的 H2A 去泛素化，这与功能丧失效应一致。值得注意的是，所有 BAP1 变体都正确定位于转染细胞的细胞核。来自 2 名携带 P12T 和 C91S 突变的患者的 T 细胞显示，与对照组相比，泛素化 H2A 的稳态水平大幅增加，这再次与 BAP1 的功能丧失效应一致。CHIP-seq 分析表明，这些变异引起了 2 种患者细胞系全基因组染色质状态的改变；还有一些蛋白质体扰动的证据。Kury等人（2022）得出结论，BAP1错义变异通过异常组蛋白泛素化改变染色质重塑，导致发育基因的转录失调。没有患者出现肿瘤。作者指出，导致肿瘤综合征的 BAP1 突变是截短突变或剪接位点突变；在 KURIS 患者中发现的错义突变是功能丧失，可能会破坏去泛素酶活性，而不改变其他蛋白质-蛋白质相互作用。一些患者，包括另外 3 名患者（患者 5、6 和 11），患有与研究中发现的新错义 BAP1 变异相关的可变发育异常，具有不确定意义的额外遗传变异，这些变异可能导致了表型。
▼ 等位基因变异体（16个选例）：
.0001 肿瘤易感综合症 1
BAP1、1-BP 删除、1305G
4个受影响的家庭成员患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1; Wiesner等人（2011）在BAP1基因的外显子13中发现了种系杂合性1-bp缺失（1305delG），导致移码（614327），其主要特征是黑素细胞皮肤肿瘤的发生。肿瘤分析显示 50% 的肿瘤中染色体 3p 缺失，单倍型分析显示 2 代受影响的家族成员中 3p21 区域的母体等位基因发生分离，随后发现了该突变。所有 4 人均患有多发性黑色素细胞肿瘤，其中 1 人患有葡萄膜黑色素瘤。对肿瘤组织的重新检查证实 29 个皮肤肿瘤和葡萄膜黑色素瘤中 BAP1 缺失。未显示 3p21 丢失的肿瘤通过其他体细胞机制（例如点突变）显示 BAP1 丢失。这些发现与生殖细胞对肿瘤抑制基因的第二次体细胞打击导致肿瘤发展的疾病倾向一致。免疫组织化学研究表明，所有黑素细胞肿瘤中 BAP1 核表达均缺失。大多数肿瘤还携带BRAF基因体细胞V600E突变（164757.0001）。值得注意的是，尽管存在大量丘疹状黑素细胞肿瘤，但该家族中没有患者患上皮肤黑色素瘤，这表明患有该疾病的患者个体肿瘤恶性进展的风险较低。
.0002 肿瘤易感综合征 1
BAP1、IVS16AS、-2、AG
患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1；TPDS1；Wiesner et al.(2011) 鉴定了一个杂合的 A-to-G 转变，去除了最后一个外显子（2057-2A-G）的受体剪接位点。cDNA分析表明最后一个内含子没有被剪接去除。一名突变携带者患上葡萄膜黑色素瘤，三名突变携带者患上皮肤黑色素瘤。通过杂合性丢失（LOH）确定，在 13 例皮肤肿瘤中的 9 例、1 例葡萄膜黑色素瘤和 1 例患者的皮肤黑色素瘤中发现了剩余 BAP1 等位基因的体细胞失活。来自另一位家庭成员的转移性黑色素瘤未显示 BAP1 的 LOH，但没有其他组织可用于研究 BAP1 失活的替代机制。相比之下，常见获得性扁平痣的显微镜检查显示黑色素细胞较小且均匀，并且 BAP1 的核表达较强。大多数肿瘤还携带BRAF基因体细胞V600E突变（164757.0001）。值得注意的是，与丘疹状黑色素细胞瘤的数量相比，该家族中只有 3 名患者患上皮肤黑色素瘤，这表明患有这种疾病的患者个体肿瘤恶性进展的风险较低。
.0003 肿瘤易感综合征 1
BAP1、IVS6AS、AG、-2
威斯康星州第 3 代家族中患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1；Testa等人（2011）在BAP1基因的内含子6的剪接受体位点中鉴定出杂合种系A到G的转变（614327），其主要特征是恶性间皮瘤的发展。用这种突变转染哺乳动物细胞会产生缺乏外显子 8 的异常剪接产物，并且移码预计会导致过早终止密码子和无义介导的衰变。3 名患者的肿瘤组织显示 BAP1 完全缺失，与野生型等位基因的体细胞缺失一致，肿瘤组织的免疫组织化学显示缺乏 BAP1 核表达。五名突变携带者在家庭暴露后患上间皮瘤。该家族的其他突变携带者中，各有 1 人患有乳腺癌、卵巢癌和肾癌。在肿瘤组织显示 3p21 处 BAP1 缺失并随后对该家族进行连锁分析后，鉴定了该突变。
.0004 肿瘤易感综合症 1
BAP1、GLN684TER
来自路易斯安那州的一个 2 代家庭的受影响成员患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1；Testa等人（2011）在BAP1基因的外显子16中发现了杂合种系C到T的转变，导致gln684到ter（Q684X）的取代。 614327）主要特征是恶性间皮瘤的发展。肿瘤组织的免疫组织化学显示缺乏BAP1核表达。六名突变携带者在家庭暴露后患上间皮瘤。家族中的其他突变携带者中，2 名罹患皮肤癌（分别为鳞状细胞癌和基底细胞癌），1 名罹患胰腺癌。两名患有前列腺癌的家庭成员并未携带该突变。
.0005 肿瘤易感综合症 1
BAP1，1-BP DEL，1832C
肿瘤易感综合征-1（TPDS1；Testa et al.（2011）在BAP1基因的外显子13中发现了杂合种系1-bp缺失（1832delC），导致BAP1核定位信号上游发生移码和截短（614327），他患有恶性间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤。
.0006 肿瘤易感综合征 1
BAP1、4-BP DEL、2008TCAC
肿瘤易感综合征-1（TPDS1；Testa等人（614327）患有恶性间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤，Testa等人（2011）在BAP1基因的外显子14中发现了杂合种系4-bp缺失（2008delTCAC），导致BAP1核定位信号上游发生移码和截短。
.0007 肿瘤易感综合征 1
BAP1、GLN267TER
患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1；TPDS1；614327），Abdel-Rahman et al.（2011）在BAP1基因中发现了一个杂合的799C-T转换，导致靠近核定位区域的gln267-to-ter（Q267X）取代。在 1,000 个基因组中未发现该突变。先证者因52岁时发病葡萄膜黑色素瘤而被确诊，并且她还患有肺腺癌。另外三名患有癌症的在世家庭成员也携带该突变：1 名患有皮肤黑色素瘤，1 名患有脑膜瘤，1 名患有葡萄膜黑色素瘤和神经内分泌癌。有 2 名已故的专性携带者，分别有腹部腺癌（可能是卵巢癌）和间皮瘤病史。另一位突变携带者在 55 岁时没有患癌症。免疫组织化学研究显示，3 名患者的肺腺癌、脑膜瘤和葡萄膜黑色素瘤的肿瘤组织均显示 BAP1 基因杂合性体细胞缺失，且 BAP1 核表达均降低。这些发现与 BAP1 基因的双等位基因失活一致。Abdel-Rahman 等人（2011）得出结论，该家族患有遗传性癌症易感综合征，该综合征会增加多种不同类型肿瘤的风险。该家族中的先证者是 53 名患有葡萄膜黑色素瘤和家族性癌症综合征证据的无关患者中唯一一位被发现携带 BAP1 突变的患者，这表明这是遗传性葡萄膜黑色素瘤的罕见原因。
.0008 肿瘤易感综合症 1
BAP1、THR93ALA
患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1；TPDS1；614327）主要以肾细胞癌的发展为特征，Popova et al.（2013）在BAP1基因中鉴定出杂合的c.277A-G转变，预计会导致保守的thr93-to-ala（T93A）取代靠近泛素结构域活性位点的残基。该突变还在外显子5内产生了一个新的剪接受体位点，患者细胞显示出2个转录本：c.256_277del，导致提前终止（Ile87MetfsTer4）（80%的转录本）和错义突变T93A（20%的转录本）。该家族的三种肾细胞癌显示 BAP1 杂合性丢失，与癌症发展的 2 次命中假说一致。该突变是通过全外显子组测序和肿瘤分析相结合来鉴定的，并通过桑格测序进行了确认。
.0009 肿瘤易感综合征 1
BAP1、1-BP 删除、1654G
2名受影响的家庭成员患有肿瘤易感综合征-1（TPDS；614327）主要以葡萄膜黑色素瘤和间皮瘤为特征，Popova et al.（2013）在BAP1基因中发现了一个杂合的1-bp缺失（c.1654delG），导致移码和提前终止（Asp552IlefsTer19）。一名专性突变携带者患有肾细胞癌。
.0010 肿瘤易感综合症1
BAP1，2-BP DEL，78GG
2 名同胞患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1; 614327）以肾细胞癌、间皮瘤、肺癌和皮肤黑色素瘤为特征，Popova et al.（2013）在BAP1基因中发现了一个杂合的2-bp缺失（c.78_79delGG），导致移码和提前终止（Val27AlafsTer41） ）。
.0011 库里-伊西多综合症
BAP1、PRO12THR
一名 10 岁女孩（患者 1）患有库里-伊西多综合征（KURIS; 619762），Kury et al.（2022）在BAP1基因中发现了一个从头杂合的c.34C-A颠换（c.34C-A, NM_004656.3），导致pro12到thr（P12T）的取代催化泛素 C 末端水解酶结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。BAP1 缺失的 HAP1 细胞的体外功能表达研究表明，通过 BAP1 H2AK119ub 底物水平增加来测量，P12T 变体无法挽救 BAP1 活性。该突变也无法挽救 BAP1 缺失细胞系中 BAP1 靶基因 TMSB4X（300159）和 S100A11（603114）的表达，而野生型 BAP1 能够恢复这些基因的表达。这些数据与功能丧失效应一致。来自携带 P12T 突变的患者的 T 细胞显示，与对照组相比，泛素化 H2A 的稳态水平大幅增加，这再次与 BAP1 去泛素化活性的功能丧失效应一致。患者18个月大时即可行走，早期言语迟缓，但后来能正常交谈。她在婴儿时期曾有过 3 次热性惊厥；脑成像正常。她还存在行为异常，情绪激动、敏感且注意力不集中。
.0012 库里-伊西多综合症
BAP1、PRO12ALA
一名 3 岁男孩（患者 2）患有库里-伊西多综合征（KURIS; 619762），Kury et al.（2022）在BAP1基因中发现了一个从头杂合的c.34C-G颠换（c.34C-G, NM_004656.3），导致pro12-to-ala（P12A）取代催化泛素 C 末端水解酶结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。BAP1 缺失的 HAP1 细胞的体外功能表达研究表明，通过 BAP1 H2AK119ub 底物水平的增加来测量，P12A 变体能够挽救 BAP1 活性。然而，该突变无法挽救BAP1缺失细胞系中BAP1靶基因TMSB4X（300159）和S100A11（603114）的表达，而野生型BAP1能够恢复这些基因的表达。这些数据与 BAP1 去泛素化活性的功能丧失效应一致。该患者在 19 个月大时出现行走迟缓、言语迟缓和自闭症特征。其他特征包括额叶隆起、手指并指、散光、二尖瓣主动脉瓣和复发性耳部感染。
.0013 库里-伊西多综合症
BAP1、CYS91ARG
2名无亲属关系的儿童（患者7和8）患有库里-伊西多综合征（KURIS; 619762），Kury et al.（2022）在BAP1基因中发现了一个从头杂合的c.271T-C转换（c.271T-C, NM_004656.3），导致cys91到arg（C91R）的取代催化泛素 C 末端水解酶结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。BAP1 缺失的 HAP1 细胞的体外功能表达研究表明，通过 BAP1 H2AK119ub 底物水平增加来测量，该变体无法挽救 BAP1 活性。该突变也无法挽救 BAP1 缺失细胞系中 BAP1 靶基因 TMSB4X（300159）和 S100A11（603114）的表达，而野生型 BAP1 能够恢复这些基因的表达。这些数据与 BAP1 去泛素化活性的功能丧失效应一致。患者 7 是一名 2 岁男孩，17 个月大时已能行走且有轻度言语迟缓。妊娠因羊水过多和囊性水瘤而变得复杂。他的面部特征粗糙，有轻微的畸形。8号患者是一名4岁女孩，患有行走迟缓、语言能力差、肌张力减退、行为问题和面部畸形。她还患有眼部异常，包括渗出性玻璃体视网膜病变和高度近视。除了BAP1变异之外，8号患者的CTNNA1基因（116805）中还携带母系遗传的截短R731X变异。
.0014 库里-伊西多综合症
BAP1、HIS169ARG
2 名无亲属关系的库里-伊西多综合征患者（患者 9 和 10）（KURIS；619762），Kury et al.（2022）在BAP1基因中发现了一个从头杂合的c.506A-G转变（c.506A-G, NM_004656.3），导致his169到arg（H169R）的取代催化泛素 C 末端水解酶结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。BAP1 缺失的 HAP1 细胞的体外功能表达研究表明，通过 BAP1 H2AK119ub 底物水平增加来测量，该变体无法挽救 BAP1 活性。该突变也无法挽救 BAP1 缺失细胞系中 BAP1 靶基因 TMSB4X（300159）和 S100A11（603114）的表达，而野生型 BAP1 能够恢复这些基因的表达。这些数据与 BAP1 去泛素化活性的功能丧失效应一致。9 号患者是一名 16 岁男孩，患有轻度发育迟缓、敏感、癫痫、远端骨骼异常和斑片状脱发等行为问题。他还携带NCSTN基因（605254）双等位变体。10 号患者是一名 8 岁女孩，患有轻度整体发育迟缓、言语能力差、有癫痫病史、行为异常和轻度畸形特征。她携带一种意义不明的线粒体变异，显示出低（2%）的异质性。
.0015 肿瘤易感综合症1
黑色素瘤、葡萄膜瘤、2 的易感性，包括
BAP1、1-BP DEL、1717C
肿瘤易感综合症1
欧洲血统大家族（K4）的 6 名受影响成员患有肿瘤易感综合征-1（TPDS1；614327），Carbone et al.（2015）在BAP1基因的外显子13中发现了一个杂合种系1-bp缺失（c.1717delC），导致移码和提前终止（Leu573fsTer3）。这种突变是通过外显子组测序发现并得到证实的，在进行基因分型的人中，该突变与家族中的疾病分离。预计突变蛋白缺乏核定位信号，间皮瘤组织的免疫组织化学研究显示缺乏核 BAP1 染色，仅细胞质定位。在可用的肿瘤组织中证实了 BAP1 基因杂合性的体细胞丧失。这些发现与 BAP1 是肿瘤抑制基因一致。跨越至少 6 代的多个家族成员患有多种类型的癌症，包括恶性间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、基底细胞癌、平滑肌肉瘤、肾细胞癌和皮肤黑色素瘤。一名突变携带者患有乳腺癌。到 55 岁为止，癌症表现的外显率很高。Carbone et al.（2015）强调了在这个家族中识别突变携带者的重要性，然后可以对这些突变携带者进行恶性间皮瘤或其他癌症的监测，因为早期检测和诊断可以带来有效的治疗。
黑色素瘤，葡萄膜，易感性，2
一名 48 岁白人男性（患者 1），患有双侧葡萄膜黑色素瘤-2（UVM2；606661），Yu et al.（2020）在BAP1基因中发现了种系杂合的c.1717delC突变。没有对该变体进行功能研究。肿瘤组织的细胞遗传学特征显示染色体 3、6 和 8 的体细胞二体性。尽管尚未进行家族遗传分离研究，但其母亲的卵巢癌和膀胱癌以及其外曾祖父的胰腺癌家族史显着。患者没有其他肿瘤或全身转移。
.0016 黑色素瘤，UVEAL，易感性，2
BAP1、1-BP 删除、79G
一名 54 岁白人男性（患者 2）患有葡萄膜黑色素瘤 2（UVM2；606661），Yu et al.（2020）在 BAP1 基因的外显子 3 中发现了种系杂合 1-bp 缺失（c.79delG），预计会导致移码和提前终止。未进行变异的功能研究和家族隔离研究。该患者的一只眼睛因葡萄膜黑色素瘤而被摘除，后来又发现另一只眼睛的睫状体有黑色素瘤。没有全身转移的证据。肿瘤组织的细胞遗传学特征显示体细胞染色体3单体、染色体6二体性和染色体8q扩增。
