干扰素诱导的跨膜蛋白 5；IFITM5

限制性 IFITM 样蛋白 5; BRIL
FRAGILIS 4, 小鼠, 同源物

HGNC 批准的基因符号：IFITM5

细胞遗传学定位：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:298,200-299,526（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Lange等人（2003）克隆了小鼠Ifitm5，他们将其称为fragilis-4，并通过数据库分析鉴定了人类IFITM5。推导的人类蛋白质含有 132 个氨基酸，预计有 2 个跨膜结构域。老鼠和人类蛋白质在包括第一个跨膜结构域和第二个跨膜结构域开始的中心区域具有最高的保守性。该中心区域在 IFITM 家族成员中也具有最高的相似性。Lange et al.（2003）确定IFITM5是小鼠和人类中仅有的2个保守的IFITM基因之一（参见EVOLUTION）。

▼ 基因结构

Lange et al.（2003）确定IFITM5基因含有2个外显子。

▼ 测绘

Lange et al.（2003）通过基因组序列分析，将IFITM5基因定位到染色体11p15.5上的IFITM基因簇。基因从端粒到着丝粒的顺序为IFITM5、IFITM2（605578）、IFITM1（604456）和IFITM3（605579），簇跨度约为26.5 kb。Lange et al.（2003）指出，IFITM2 对应到正链，所有其他 IFITM 基因对应到负链。然而，Gross（2012）根据IFITM1序列（GenBank BC000897）与基因组序列（GRCh37）的比对确定，除了IFITM2之外，IFITM1基因也对应到正链。

Lange et al.（2003）将小鼠Ifitm基因簇定位到与人类染色体11p15.5同线性的染色体7F5区域。老鼠Ifitm基因簇包含5个基因，而人类基因簇仅包含4个基因。

▼ 进化

Lange et al.（2003）通过系统发育分析发现，只有 2 个 fragilis 基因 fragilis-4（Ifitm5）和 fragilis（Ifitm3）、fragilis-2（Ifitm1）或 fragilis-3（Ifitm2）被从小鼠到人类保守。他们认为随后的基因复制可能在两个物种中孤立发生。

▼ 分子遗传学

定位V型成骨不全症（OI5；Cho et al.(2012)在一个韩国家系中针对含有IFITM5基因的染色体11区域，鉴定出该基因的5-prime非翻译区（-14C-T；-14C-T；614757.0001） 19 名受影响的韩国人（13 名来自 3 个家庭和 6 名单纯个体）。在未受影响的家庭成员或来自同一种族的 200 个不相关的对照染色体中未发现该突变。

Semler 等人（2012）在 2 名无关的 V 型 OI 患者中孤立鉴定了 -14C-T 突变的杂合性。突变在两名患者中均从头发生。

Rauch等人（2013）对来自23个不同家族的42名V型OI患者的IFITM5基因外显子1进行了测序，并全部鉴定出c.-14C-T突变。

Shapiro 等人（2013）在来自 12 个 V 型 OI 家族的 17 名受影响个体中鉴定出 IFITM5 基因中 c.-14C-T 突变的杂合性。

在一名患有 OI 的 5.5 岁西班牙裔女孩中，她没有表现出 V 型 OI 的典型特征，但 10 个已知的 OI 相关基因的突变呈阴性，Grover 等人（2013）鉴定了一个新基因的杂合性。 IFITM5 中的.-14C-T 突变。Grover et al.（2013）注意到V型OI显着的表型变异，建议所有未解决的OI患者都应该筛查IFITM5 c.-14C-T突变。

Lazarus等（2014）对来自8个V型OI家族的9名患者的IFITM5基因进行了测序，并鉴定了所有患者的c.-14C-T突变杂合性；他们指出，所有 95 名报告的 OI5 患者接受了这种突变的调查，结果发现都是杂合的。

在一名患有 OI 的 5.75 岁西班牙女孩中，她没有表现出 V 型 OI 的典型特征，但 11 个已知 OI 相关基因的突变呈阴性，Guillen-Navarro 等人（2014）鉴定出错义突变的杂合性在IFITM5基因中（S40L；614757.0002）。他们还在一名 30 岁立陶宛裔女性身上发现了复发性 c.-14C-T 突变，该女性有童年多处骨折史和逐渐严重的骨骼畸形。

一名 25 岁白人女性，患有极其严重的进行性 OI，但不具有 V 型 OI 的典型特征，并且 8 个已知 OI 相关基因的突变呈阴性，其中包括 SERPINF1（PEDF；172860），Farber et al.（2014）鉴定了IFITM5基因中的S40L错义突变。先证者成纤维细胞和成骨细胞中 IFITM5 表达正常，BRIL 蛋白水平与对照相似；然而，在先证者成骨细胞中，SERPINF1 表达降低，几乎检测不到 PEDF，并且几种成骨细胞标记物的表达模式与原发性 PEDF 缺陷细胞的值很大程度上重叠。相比之下，来自具有复发性c.-14C-T突变的OI5患者的成骨细胞在成骨细胞分化过程中显示出SERPINF1表达和PEDF分泌增加。Farber et al.（2014）得出结论，BRIL和PEDF具有连接OI V型和VI型基因（OI6; 613982）及其在骨矿化中的作用。

Dagdeviren 等人（2019）在一名患有严重成骨不全的 15 岁女孩中发现了 IFITM5 基因的从头杂合 S40L 突变。作者注意到四肢长骨明显变形。没有发现牙本质发育不全的临床或放射学症状，但患者有一颗牙齿缺失、几颗阻生牙齿以及颅面骨骼普遍骨质疏松。

Lim等人（2019）在一名临床诊断为严重成骨不全的12岁女孩中鉴定出一个从头杂合的ser40-to-trp（S40W；614757.0003）IFITM5基因突变。根据母亲下次怀孕期间的超声检查结果，对成骨不全症进行产前诊断后，未受影响的母亲被确定为 S40W 突变嵌合体。她大约 60% 的白细胞对该变异呈阳性。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 成骨不全，V 型

IFITM5，-14C-T，5-PRIME UTR

19 名韩国人（3 个家族 13 名，6 名单纯者）患有 V 型成骨不全症（OI5；Cho et al.（2012）（Cho et al. 610967）鉴定了IFITM5基因的CT转换5-prime UTR（-14C-T）。Semler et al.（2012）在 2 个不相关的 OI5 个体中发现了相同的突变。该突变预计会产生一个框内起始密码子，该密码子会在 IFITM5 的 N 末端添加 5 个氨基酸（Met-Ala-Leu-Glu-Pro），这在转染实验中得到了证实。

Rauch等人（2013）对来自23个不同家族的42名OI5患者的IFITM5基因外显子1进行了测序，并全部鉴定出c.-14C-T突变。作者指出，尽管存在相同的突变，但患者表现出明显的个体间表型变异。

Shapiro 等人（2013）在来自 12 个 OI5 家族的 17 名受影响个体中鉴定出 IFITM5 基因中 c.-14C-T 突变的杂合性。作者注意到受影响的 OI5 家族内部和之间的表型表达性存在显着差异。

Grover 等人（2013）在一名患有成骨不全症的 5.5 岁西班牙裔女孩中发现了 IFITM5 中 c.-14C-T 新生突变的杂合性，而她未患病的父母中不存在这种突变。该患者没有表现出先前携带该突变的患者中所描述的 V 型 OI 的任何典型特征，包括增生性愈伤组织形成、骨间膜钙化或桡骨头脱位。

Lazarus et al.（2014）在来自 8 个 OI5 家族的 9 名患者中鉴定出 c.-14C-T 突变的杂合性。突变发生在 3 个可获得父母 DNA 的单纯病例中。所有 9 名患者均表现出 OI5 的典型特征，但骨脆性差异显着，其中 1 名成年患者没有临床骨折史。对一名 14 岁女性患者的骨样本中的 IFITM5 表达分析证实了野生型和突变型转录本的存在。Lazarus 等人（2014）指出，所有 95 名报道的 OI5 患者接受了这种突变的调查，结果发现都是杂合的。

Guillen-Navarro 等人（2014）在一名 30 岁的立陶宛籍女性中发现了 c 的杂合性，该女性童年时曾多次骨折，由于逐渐严重的骨骼畸形和活动能力丧失而导致身材矮小。 IFITM5 中的-14C-T 突变。放射学检查揭示了OI5的一些典型临床特征，包括骨折相关的增生性骨痂形成和前臂骨间膜钙化；然而，未检测到桡骨头脱位和放射致密形而上学带。

Lietman et al.（2015）培育了带有与人类突变c.-14C-T相对应的变体的转基因小鼠，并观察了围产期致死率。胚胎日（E）15.5和E18.5转基因胚胎的骨骼制备和射线照片显示矿化延迟/异常和骨骼缺陷，包括异常的肋骨形成、长骨畸形和骨折。来自E18.5突变颅盖的原代成骨细胞培养物显示出矿化降低和成骨细胞分化标记物的表达减少，例如骨钙素（OC；OC；OC）。112260），与野生型相比。然而，野生型 Ifitm5 的过度表达并未表现出显着的骨表型。Lietman et al.（2015）指出，先前的研究表明敲除 Ifitm5 不会导致明显的骨异常，因此得出结论，c.-14C-T 突变以新形态的方式发挥作用。

.0002 成骨不全，V 型

IFITM5、SER40LEU

一名 5.75 岁西班牙女孩，产前超声检查显示肢体缩短，未表现出 V 型成骨不全症（OI5；610967），Guillen-Navarro et al.（2014）鉴定了IFITM5基因外显子1中从头c.119C-T转换的杂合性，导致高度保守残基处的ser40到leu（S40L）取代。在她未受影响的父母和兄弟中，或者在千基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，都没有发现这种突变。尽管患者没有表现出典型的 OI5 体征，但观察到前臂的旋前/旋后受限，并且长骨 X 射线上出现特征性放射致密线。

一名 25 岁白人女性，患有极其严重的进行性 OI，但不具有 V 型 OI 的典型特征，并且 8 个已知 OI 相关基因（包括 SERPINF1（172860））突变呈阴性，Farber 等（2014）鉴定出 IFITM5 基因中的 S40L 突变。在她未受影响的父母和兄弟姐妹中未发现这种突变。先证者成纤维细胞和成骨细胞中 IFITM5 表达正常，BRIL 蛋白水平与对照组相似。然而Farber et al.（2014）指出，患者的髂活检显示为OI VI型（OI6; 613982）相关的鱼鳞片状图案以及患者成纤维细胞几乎检测不到 PEDF 的分泌；因此，他们假设突变基因与 PEDF 存在通路中和/或相互作用。对患者成骨细胞的分析证实 PEDF 的分泌极少；此外，COL1A1（120150）表达和蛋白分泌约为对照的五分之一，碱性磷酸酶（171760）和骨钙素（OC；112260）显着减少，而骨桥蛋白（OPN; 166490）和骨唾液酸蛋白（BSP；147563）表达量分别增加了7倍和24倍。

.0003 成骨不全，V 型

IFITM5、SER40TRP

一名患有成骨不全症的 12 岁女孩（OI5；610967），Lim et al.（2019）在IFITM5基因中发现了一个从头杂合的c.119C-G颠换，导致ser40到trp（S40W）的取代。该患者被诊断为严重成骨不全。根据母亲下次怀孕期间的超声检查结果对成骨不全症进行产前诊断后，未受影响的母亲被确定为 S40W 突变嵌合体。她大约 60% 的白细胞对该变异呈阳性。gnomAD 数据库中不存在该变体。