甘露糖增多症，β A，溶酶体; MANSB
MANSB β-甘露糖苷病
溶酶体 β-甘露糖苷酶缺乏症
β-甘露糖苷酶缺乏症
β-甘露糖苷中毒（MANSB）是由编码β-甘露糖苷酶（MANNBA;）的基因纯合或复合杂合突变引起的。609489）在染色体4q上。
▼ 说明
β-甘露糖苷贮积症是一种常染色体隐性遗传性糖蛋白分解代谢的溶酶体贮积病，由溶酶体β-甘露糖苷酶活性缺陷引起。受影响最严重的患者表现出发育迟缓和智力迟钝，但严重程度各有不同，有些患者的病情可能相对较轻（Bedilu et al., 2002）。这种疾病首次在山羊中被描述（Jones and Dawson, 1981），他们患有比人类更严重的神经退行性疾病。
▼ 临床特征
Wenger等人（1986）描述了一名46个月大的男孩，其β-甘露糖苷酶活性严重缺乏，其父母的酶水平处于中等水平，符合常染色体隐性遗传。在患者的所有可用样本中发现β-甘露糖苷酶活性水平接近于零，包括白细胞、血浆和培养的皮肤成纤维细胞。除了β-甘露糖苷酶缺乏外，该患者培养的皮肤成纤维细胞中肝素磺酰胺酶活性也较低。患者尿液中含有过量的二糖，经鉴定为甘露糖基（1-4）-N-乙酰氨基葡萄糖和硫酸乙酰肝素。患者表现出面部特征粗糙、轻度骨病、言语发育迟缓、多动和智力低下。许多研究结果与糖蛋白寡糖链分解代谢缺陷相似，如岩藻糖苷沉积症（230000）、唾液酸沉积症（256550）和天冬氨葡萄糖胺尿症（208400）。尿液中肝素磺酰胺酶缺乏和硫酸乙酰肝素过量，这两个结果与A型Sanfilippo综合征（252900）一致，提示存在两种疾病。Hu等（1990）利用互补研究表明Wenger等（1986）报道的患者同时患有Sanfilippo综合征和β-甘露糖苷贮积症。
Cooper等人（1986）报道了一名患有β-甘露糖苷中毒的印度裔印度男子；他的父母没有血缘关系。当患者开始上学时，首次观察到智力障碍。44岁时的临床评估显示智力低下，但没有其他神经系统症状；脑CT扫描正常。患者阴囊和阴茎干处有血管角化瘤，结膜血管明显迂曲。他没有面部畸形、肝脾肿大或骨骼放射学变化。尿液中不含白蛋白、红细胞和管型。患者19岁的智障兄弟也有类似的皮肤病变。兄弟俩都缺乏β-甘露糖苷酶，父母的水平处于中等水平。Cooper等人（1988）发现，受影响的2名印度兄弟（据称弟弟29岁）的血浆、白细胞、成纤维细胞和尿液中β-甘露糖苷酶活性显着降低；测量的所有其他溶酶体酶，包括磺酰胺酶，均显示出正常活性。对“沐浴干”区域皮肤病变的活检显示明显的细胞质空泡化。尿粘多糖排泄正常，但尿寡糖薄层色谱显示异常条带，显示为二糖。Cooper等人（1988）指出，山羊疾病中储存物质的差异可能是造成临床差异的原因；三糖在山羊体内积累。
通过分析尿寡糖并测量白细胞和血浆中的酶活性，Dorland 等人（1988）诊断出一对土耳其表兄弟的两个儿子患有β-甘露糖苷中毒。行为异常和耳聋伴言语迟缓是主要临床特征。Kleijer et al.（1990）报告了来自捷克吉普赛家庭的 2 名受影响的同胞患有 β-甘露糖苷中毒。女孩受到了严重的影响；一位哥哥的症状较轻。在父母和姐妹的成纤维细胞和/或血浆中发现杂合水平的 β-甘露糖苷酶。Cooper等人（1991）报道了一名患有严重β-甘露糖苷中毒的女婴。除了短头畸形外，她没有其他畸形特征。她表现出中度发育迟缓，在 12 个月大时出现屈光性癫痫，并在 15 个月大时死亡。尿液分析显示甘露糖二糖。
Poenaru et al.（1992）描述了一个病例，其中言语障碍是婴儿期发病的首发症状。患者智力低下，反复感染，多动，面部轻度畸形。患者体内完全缺乏β-甘露糖苷酶活性，并且在父母中发现了杂合水平。在患者的尿液中发现了甘露糖基-N-乙酰氨基葡萄糖。
Levade 等（1994）描述了一名 14 岁非洲黑人男孩的 β-甘露糖苷酶活性严重缺乏，表现为双侧大鱼际和小鱼际肌萎缩、电生理学上明显的脱髓鞘性周围神经病以及皮肤成纤维细胞和淋巴细胞的细胞质空泡形成。作者引用了 7 个家庭 10 名患者的报告。
Rodriguez-Serna 等人（1996）描述了一名 22 岁女性，她从 12 岁起就患有进行性血管角化瘤，影响下肢和臀部，没有其他异常。酶研究揭示了培养的成纤维细胞、血清和白细胞中存在 β-甘露糖苷酶缺陷。患者的父母表现出中等酶水平，证实了常染色体隐性遗传。Rodriguez-Serna等（1996）指出，已报道了8个家系中共有11例β-甘露糖苷酶缺乏症。大多数报告的患者存在精神发育迟滞和神经系统疾病。
Sedel等（2006）报道了一名患有β-甘露糖苷贮积症的18岁男性患者，自幼就表现出运动和发声抽动、注意力缺陷、多动、冲动和攻击性，符合Gilles de la Tourette综合征（GTS；GTS；137580）。他还患有双侧听力损失和轻度认知障碍。分子分析鉴定出 MANBA 基因 2 个突变（609489.0003 和 609489.0004）的复合杂合性。
▼ 分子遗传学
Kleijer 等人（1990）报道了来自捷克吉普赛家庭的 2 名患 β-甘露糖苷中毒的同胞，Alkhayat 等人（1998）在 MANBA 基因中发现了纯合无效突变（609489.0001）。
在 2 名 β-甘露糖苷贮积症患者中，一名最初由 Cooper 等人（1986）报道的印度印度教男性和一名最初由 Wijburg 等人（1992）报道的土耳其女性，Bedilu 等人（2002）鉴定出复合杂合性和纯合性，分别为 MANBA 基因的无效突变（608489.0007-608489.0009）。Bedilu 等人（2002）指出，无效突变患者的疾病表现是可变的：Kleijer 等人（1990）描述的捷克吉普赛同胞有面部畸形和骨骼受累，而印度印度教男子和他受影响的弟弟则有面部畸形和骨骼受累。这名土耳其女子5岁时没有明显的畸形，但18岁时出现了内眦赘皮、鼻梁宽、面容粗糙以及单侧髋部异常。Bedilu et al.（2002）得出的结论是，人类的β-甘露糖苷贮积症可能比其他典型的溶酶体贮积症更轻微。
在 Poenaru 等人（1992）之前报道的一名患有严重 β-甘露糖苷贮积症的欧洲血统患者中，Riise Stensland 等人（2008）鉴定了 MANBA 基因中 2 个突变（609489.0005 和 609489.0006）的复合杂合性。Riise Stensland et al.（2008）指出，已报告了来自16个家庭的20名患者。
▼ 动物模型
在山羊中，β-甘露糖苷酶缺乏会导致严重的疾病，影响周围和中枢神经系统髓磷脂，导致震颤、眼球震颤、共济失调和早死（Jones and Dawson，1981；马拉乔夫斯基和琼斯，1983；洛弗尔和琼斯，1983；琼斯等人，1983）。事实上，在人类疾病出现之前几年，山羊疾病就被彻底描述为一种严重的神经系统疾病，伴有中枢神经系统脱髓鞘和过早死亡。尽管多个实验室都在寻找人类等效物，但直到 1986 年才发现。1991 年，北美和新西兰的新生 Salers 牛犊中报道了牛 β-甘露糖苷中毒（Jones 和 Abbitt，1993）。
Leipprandt et al.（1996）在从患有β-甘露糖苷贮积症的山羊中分离出的β-甘露糖苷酶DNA中，发现了第1398位的单碱基缺失。这种缺失导致阅读框发生变化并提前终止转录，产生了由 481 个氨基酸组成的推导肽。受影响的动物是突变纯合子，而专性携带者是杂合子。使用从胎儿体液中收集的 DNA 来检测是否存在突变，用于产前诊断。该测定还证实了具有非典型轻度β-甘露糖苷沉积表型的山羊的嵌合现象。
Zhu等人（2006）报道，Manba缺失小鼠能够存活、具有生育能力，并且在12月龄以上时与野生型小鼠在总体外观或行为上没有表现出差异。储存物质的组织学证据表现为胞浆内空泡，存在于附睾、肝脏、肾脏和甲状腺等多个器官中，尽管累积量很小。所有检查的曼巴缺失动物的中枢神经系统均出现细胞质空泡化，但严重程度和分布存在差异。受影响的区域包括背外侧大脑皮层、脉络丛、海马和脊髓等的锥体细胞。储存材料是一种二糖，类似于在患有β-甘露糖苷贮积症的人类中发现的二糖。生化研究表明，突变小鼠的α-甘露糖苷酶活性增加。临床和生化表型与反刍动物中观察到的不同。
