脱碘酶，碘甲腺原氨酸，III 型; DIO3

甲状腺素脱碘酶，III 型；TXDI3
胎盘型碘甲状腺氨酸脱碘酶

HGNC 批准的基因符号：DIO3

细胞遗传学定位：14q32.31 基因组坐标（GRCh38）：14:101,561,495-101,563,452（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

甲状腺激素对人体中枢神经系统的正常发育至关重要。Salvatore等人（1995）指出，尽管妊娠10至12周时胎儿甲状腺中存在甲状腺素（T4）和甲状腺滤泡，并且母体甲状腺激素的潜在可用性，但活性甲状腺激素的游离浓度直到分娩时，甲状腺激素 T3 还不到母亲水平的一半。这种情况的生理学原理尚不清楚，但作者提出，“正常”循环 T3 浓度可能会对未成熟组织产生有害影响，或者可能增强胎儿的代谢需求。有两种主要机制可将循环胎儿 T3 浓度维持在较低水平。一是胎儿肝脏中I型碘甲状腺氨酸脱碘酶（147892）的表达水平相对于成人较低。这减少了来自该来源的额外甲状腺 T3 供应。维持低血清 T3 浓度的第二个重要因素是所有检查物种的胎盘中高水平的 III 型脱碘酶表达。III 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶催化 T4 和 T3 转化为无活性的代谢物。Salvatore等人（1995）克隆了人胎盘III型碘甲状腺原氨酸脱碘酶（他们称之为D3）。它是一种硒酶，其证据如下：（1）在144位存在符合读框的UGA密码子；（2）在D3 cDNA转染的细胞中合成了32-kD（75）Se标记的蛋白质；(3) mRNA的3-prime非翻译区中存在其表达所需的硒代半胱氨酸插入序列元件。作者指出，D3 硒代半胱氨酸插入序列元件比 I 型脱碘酶或谷胱甘肽过氧化物酶（138320）基因中发现的元件更有效，这表明硒代半胱氨酸掺入该酶具有高度优先性。这种酶从非洲爪蟾蝌蚪到人类的保存意味着在胚胎发育过程中调节甲状腺激素失活的重要作用。

Hernandez et al.（2004）通过Northern blot分析检测到了几个DIO3转录本。2.1-kb 转录本在胎盘、胎儿肝脏和子宫中高度表达，3.2-kb 转录本在睾丸、膀胱和子宫中占主导地位。在心脏和骨骼肌中检测到 4.8 kb 的转录本，但它仅与 DIO3 cDNA 的最 5 引物区域杂交，表明它不是真正的编码转录本。这些转录本的部分或全部也存在于肾上腺皮质、甲状腺、前列腺、胃、胰腺和胎儿肺中。

▼ 基因结构

Hernandez et al.（2004）确定，与小鼠Dio3基因一样，人类DIO3的编码区和3-prime UTR包含在单个外显子内。在小鼠和人类中，启动子元件都位于紧邻上游，并且GC含量极高（占序列的80%）。

▼ 测绘

Hernandez et al.（1998）通过FISH将人类DIO3基因定位到14q32，将小鼠Dio3基因定位到12F1。另请参见 DIO1（147892）和 DIO2（601413）。

Hernandez et al.（2004）指出，小鼠 Dio3 在胎儿发育过程中是由父本等位基因印记并优先表达的。他们确定，DIO3OS基因的外显子1（608523）以与DIO3基因相反的方向转录，对应到DIO3转录起始位点上游1 kb的区域和DIO3富含GC的启动子区域内。

▼ 基因功能

Huang等（2000）报道了一名3个月大的婴儿，患有巨大肝血管瘤和原发性甲状腺功能减退症，需要非常高剂量的甲状腺激素来恢复甲状腺功能正常和正常的促甲状腺素分泌。这一发现表明甲状腺激素的降解速度加快。他们随后在血管瘤组织中发现了高水平的 III 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶活性。这种硒酶通常存在于大脑和胎盘中，催化甲状腺素转化为逆转三碘甲状腺原氨酸，以及三碘甲状腺原氨酸转化为 3,3-prime-二碘甲状腺原氨酸，这两种酶均无生物活性。然后，他们回顾性分析了其他血管瘤患者，并确定了具有相似病史的其他患者和具有 III 型碘甲状腺氨酸脱碘酶活性的其他血管瘤。

DIO3 的基因组印记

与染色体14单亲二体性相关的发育异常（见616222和608149）部分源于DLK1（176290）-DIO3簇中印记基因的异常发育表达。Martinez等人（2016）对新生儿包皮中携带DLK1和DIO3外显子序列中的SNP的cDNA进行了焦磷酸测序分析，并对来自已知DIO3 SNP亲本来源的成年男性皮肤样本的cDNA进行了PCR。他们发现，DLK1和DIO3在新生儿包皮中均表现出来自父本等位基因的高度单等位基因表达，而在成人皮肤样本中优先表达的DIO3等位基因是从母亲遗传的。Martinez et al.（2016）得出结论，DIO3是人类的印记基因，并提出发育过程中甲状腺激素暴露的变化可能导致与染色体14的单亲二体性相关的表型。

▼ 动物模型

Hernandez等人（2006）通过靶向灭活小鼠胚胎干细胞中的Dio3基因，产生了Dio3基因敲除小鼠，该小鼠表现出新生儿甲状腺毒症，随后出现持续性中枢性甲状腺功能减退症。在生命早期，突变小鼠的 T3 清除延迟，血清 T3 水平显着升高，并且大脑中 T3 诱导基因过度表达。从出生后第15天到成年期，Dio3敲除小鼠表现出中枢性甲状腺功能减退症，血清T4和T3水平较低，TSH浓度适度或不增加（见118850）；周围组织也有甲状腺功能减退。下丘脑T3降低，促甲状腺素释放激素（TRH; 613879）表达升高。Hernandez et al.（2006）得出结论，DIO3 在甲状腺轴的成熟和功能中起着至关重要的作用。