UbiA 异戊二烯转移酶结构域蛋白 1; UBIAD1
过渡上皮反应蛋白 1; TERE1
HGNC 批准的基因符号：UBIAD1
细胞遗传学定位：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:11,273,198-11,299,574（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
McGarvey等人（2001）通过数据库分析和RT-PCR克隆了UBIAD1，他们将其命名为TERE1。推导的 338 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 36.8 kD。TERE1 有 5 个假定的跨膜区、一个 N-糖基化位点和几个假定的磷酸化位点。Northern 印迹和 PCR 分析显示 1.5-和 3-kb TERE1 转录物普遍表达。人尿路上皮的免疫组织化学分析揭示了 TERE1 的核和细胞质表达。
▼ 基因结构
McGarvey et al.（2001）确定UBIAD1基因含有2个外显子，长度约为12 kb。
▼ 测绘
McGarvey et al.（2001）利用FISH将UBIAD1基因定位到染色体1p36.3。
▼ 基因功能
McGarvey等人（2001）利用Western blot分析发现，与正常人尿路上皮相比，浅表性膀胱移行细胞癌和肌层浸润性膀胱移行细胞癌（TCC）中TERE1的表达显着降低。将 TERE1 转染到 2 种人 TCC 细胞系中，细胞增殖抑制了 80% 至 90%。在 1 个品系中，TERE1 过度表达引起形态变化，细胞间接触明显增加。
McGarvey等人（2003）通过对30个显微解剖的前列腺肿瘤进行半定量RT-PCR和免疫组织化学分析，发现前列腺癌中TERE1 mRNA显着减少，转移性前列腺中TERE1蛋白缺失。在 25% 的前列腺肿瘤中发现染色体 1p36 杂合性缺失，但这些样本中不存在 TERE1 突变。在 2 个前列腺癌细胞系中引入 TERE1 表达后，增殖能力降低达 80%，G1 期细胞数量显着增加。血清因子（而非二氢睾酮）似乎可以调节雄激素反应性前列腺癌细胞系中 TERE1 蛋白的量。
天然维生素 K 有两种形式：植物形式叶绿醌（PK）和细菌形式甲基萘醌（MKs）。在人类中，肝脏维生素 K 主要由长链 MK 组成，PK 是次要成分。MK-4 普遍存在于肝外组织中。已表明 PK 内源性转化为 MK-4。Nakakawa等人（2010）将UBIAD1鉴定为人类MK-4生物合成酶。UBIAD1 是大肠杆菌异戊烯基转移酶 menA 的人类同源物，参与维生素 K 生物合成途径。Nakakawa等人（2010）发现针对UBIAD1基因的短干扰RNA可抑制人体细胞中氘标记的维生素K衍生物转化为氘标记的MK-4，并证实UBIAD1基因编码MK-4生物合成物该酶通过在感染 UBIAD1 杆状病毒的昆虫细胞中表达并将氘标记的维生素 K 衍生物转化为氘标记的 MK-4 来实现。通过 2 H-NMR 分析对转化的 MK-4 进行化学鉴定。UBIAD1 的 MK-4 生物合成不受维生素 K 拮抗剂华法林的影响。UBIAD1 定位于内质网，并在小鼠的多种组织中普遍表达。
人类 UBIAD1 定位于线粒体并将维生素 K1 转化为维生素 K2。维生素 K2 最为人所知的是作为凝血的辅助因子，但在细菌中，它是一种膜结合电子载体。Vos等人（2012）研究了维生素K2在真核细胞中是否发挥类似的载体功能，他们发现果蝇UBIAD1/Heix是pink1（608309）的修饰物，pink1是帕金森病中突变的基因，影响线粒体功能。Vos et al.（2012）发现维生素K2对于果蝇线粒体中的电子转移是必要且充分的。Heix 突变体表现出严重的线粒体缺陷，可通过维生素 K2 修复，并且与辅酶 q10 类似，维生素 K2 在果蝇线粒体中转移电子，从而更有效地产生腺苷 ATP。因此，Vos等人（2012）得出结论，线粒体功能障碍可以通过维生素K2来挽救，维生素K2作为线粒体电子载体，有助于维持正常的ATP产生。
Nickerson等人（2013）利用酵母2-杂交筛选和免疫沉淀，证明UBIAD1分别与催化胆固醇合成和储存的酶HMGCR（142910）和SOAT1（102642）相互作用。对接模拟表明，胆固醇在底物结合间隙中与 UBIAD1 结合，并且底物结合与维生素 K2 底物 GGPP（606982）的结合重叠，表明这些代谢物之间存在潜在竞争。注意到维生素 K2 合成受损是施奈德角膜营养不良的一种生化缺陷（121800; Nickerson et al.（2013）认为UBAID1通过酶和代谢物之间的物理接触将维生素K和胆固醇代谢联系起来。
▼ 分子遗传学
Orr等（2007）分析了Schnyder角膜营养不良（SCCD）5个家系的UBIAD1基因；121800），一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是角膜中胆固醇和磷脂沉积异常增加，导致进行性角膜混浊和视力丧失。他们分别鉴定出5种不同的杂合错义突变（见611632.0001和611632.0003-611632.0006）。
Weiss et al.（2007）在6个患有SCCD的白种人家族中搜索了UBIAD1基因的突变，并在所有6个家族的受影响成员中发现了杂合突变：5个家族中出现asn102-to-ser突变（611632.0001），以及gly177-to突变。 1中的-arg突变（611632.0002）。
Weiss et al.（2008）分析了 14 个 SCCD 家族的 30 名受影响成员和 6 名未受影响成员的 UBIAD1 基因，并在所有受影响成员中鉴定出杂合错义突变（参见，例如 611632.0001, 611632.0002, 611632.0004, 611632.0007-611632.0009），并且没有的未受影响的个人。作者指出，迄今为止研究的25个不同种族的不相关SCCD家族中的11个（44%）已鉴定出N102S突变（611632.0001），这表明N102S可能是一个突变热点。
Nickerson 等人（2013）在来自 4 个 6 代芬兰家庭、一个 3 代日本家庭和一个 4 代土耳其家庭的 47 名受影响个体中，全部分离常染色体显性施奈德角膜营养不良，Nickerson 等人（2013）发现了错义突变的杂合性。 UBIAD1基因（G177E；611632.0010）。
▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：
.0001 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、ASN102SER
患有施奈德结晶性角膜营养不良（SCCD；121800）最初由 Battisti 等人（1998）描述，Orr 等人（2007）鉴定了 UBIAD1 基因中 A-to-G 转变的杂合性，导致 asn102-to-ser（N102S）取代。在未受影响的家庭成员或 144 个新斯科舍对照、59 个不相关的白种人 CEPH HapMap DNA 样本或 89 个不相关的亚洲人 HapMap DNA 样本中未发现该突变。
在 5 个不相关的患有 SCCD 的白种人家庭的受影响成员中，其中 2 个先前在 Theendakara 等人（2004 年）、Weiss 等人（2007 年）的作图分析中报告为谱系“11”和“12”鉴定出 N102S 取代的杂合性。Asn102 在进化上是保守的。蛋白质结构的预测表明异戊烯基转移酶结构域和几个跨膜螺旋受到突变的影响。在任何未受影响的受测试家庭成员或 200 个对照染色体中均未发现该突变。
在来自 5 个 SCCD 家庭的受影响成员中，其中 2 名美国人、1 名捷克斯洛伐克人、1 名台湾人和 1 名德国人（之前被 Lisch 等人描述为“家庭 I”，1986），Weiss 等人（2008）鉴定出 UBIAD1 基因外显子 1 中 N102S 突变的杂合性。在 100 个不相关的白种人 DNA 样本的 200 个染色体中未发现该突变。
Nickerson et al.（2013）分析了SCCD患者B细胞裂解物，观察到N102S突变体的生物合成活性显着降低，比野生型UBIAD1低22%。
.0002 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、GLY177ARG
患有施奈德角膜营养不良（SCCD；121800），Weiss et al.（2007）鉴定了UBIAD1基因中G-to-C颠换的杂合性，导致gly177-to-arg（G177R）取代。这种氨基酸在进化上是保守的。蛋白质结构的预测表明异戊烯基转移酶结构域和几个跨膜螺旋受到突变的影响。在任何未受影响的受测试家庭成员或 200 个对照染色体中均未发现该突变。
Weiss 等人（2008）在来自 2 个 SCCD 家族的 3 名受影响个体中，其中 1 名来自台湾，1 名来自科索沃，鉴定出 UBIAD1 基因外显子 2 中 G177R 突变的杂合性。在 1 名未受影响的科索沃家族成员或 100 个不相关的白种人 DNA 样本的 200 个染色体中未发现该突变。
Nickerson et al.（2013）分析了SCCD患者B细胞裂解物，观察到G177R突变体的生物合成活性显着降低，比野生型UBIAD1低39%。
.0003 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1，ARG119GLY
新斯科舍省第 5 代家族的施奈德结晶性角膜营养不良（SCCD；121800），Orr et al.（2007）鉴定了UBIAD1基因中355A-G转变的杂合性，导致高度保守残基处的arg119到gly（R119G）取代。在未受影响的家庭成员或 144 个新斯科舍对照、59 个不相关的白种人 CEPH HapMap DNA 样本或 89 个不相关的亚洲人 HapMap DNA 样本中未发现该突变。
.0004 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、THR175ILE
来自苏格兰的 2 名受影响家庭成员患有施奈德结晶性角膜营养不良（SCCD；121800），Orr et al.（2007）鉴定了UBIAD1基因中524C-T转变的杂合性，导致高度保守残基处的thr175到ile（T175I）取代。在未受影响的家庭成员或 144 个新斯科舍对照、59 个不相关的白种人 CEPH HapMap DNA 样本或 89 个不相关的亚洲人 HapMap DNA 样本中未发现该突变。
在匈牙利裔美国 SCCD 家庭的 8 名受影响成员中，Theendakara 等人（2004）先前在作图分析中报道为“谱系 10”，Weiss 等人（2008）鉴定了外显子 T175I 突变的杂合性UBIAD1 基因的 1。所有受影响的个体都表现出明显的弥漫性角膜混浊，通常没有角膜晶体。在 1 名未受影响的家庭成员、1 名未受影响的配偶或 100 个不相关的白人 DNA 样本的 200 个染色体中均未发现该突变。
.0005 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、ASN232SER
患有施奈德结晶性角膜营养不良（SCCD；121800），最初由McCarthy等人（1994）描述，Orr等人（2007）鉴定了UBIAD1基因中695A-G转变的杂合性，导致高度保守的asn232到ser（N232S）取代残留物。在未受影响的家庭成员或 144 个新斯科舍对照、59 个不相关的白种人 CEPH HapMap DNA 样本或 89 个不相关的亚洲人 HapMap DNA 样本中未发现该突变。
.0006 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、ASP112GLY
在患有施奈德结晶性角膜营养不良（SCCD；SCCD）的东印度家族受影响成员中 121800），Orr et al.（2007）鉴定了UBIAD1基因中335A-G转变的杂合性，导致高度保守残基处的asp112-to-gly（D112G）取代。在未受影响的家庭成员或 144 个新斯科舍对照、59 个不相关的白种人 CEPH HapMap DNA 样本或 89 个不相关的亚洲人 HapMap DNA 样本中未发现该突变。
.0007 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、SER171PRO
德国施奈德角膜营养不良家庭成员（SCCD；121800），之前被Lisch等人（1986）描述为“家族II”，Weiss等人（2008）鉴定了UBIAD1基因外显子1中843T-C转变的杂合性，导致ser171-to -pro（S171P）替代。在 100 个不相关的白种人 DNA 样本的 200 个染色体中未发现该突变。
.0008 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、GLY186ARG
一个德裔美国人家庭中的 2 名受影响成员患有施奈德结晶性角膜营养不良（SCCD；121800），先前在 Theendakara 等人（2004）的作图分析中报道为“谱系 8”，Weiss 等人（2008）鉴定了 UBIAD1 基因外显子 2 中 888G-A 转变的杂合性，从而产生gly186-to-arg（G186R）取代。在 3 位未受影响的家庭成员、一位未受影响的配偶或来自 100 个不相关的白人 DNA 样本的 200 个染色体中均未发现该突变。
.0009 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、ASP236GLU
一名 42 岁非裔美国女性患有施奈德角膜营养不良（SCCD；121800），Weiss et al.（2008）鉴定了UBIAD1基因外显子2中1040C-G颠换的杂合性，导致asp236-to-glu（D236E）取代。在 100 个不相关的白种人 DNA 样本的 200 个染色体中未发现该突变。作者表示，这是第一个报告患有 SCCD 的非裔美国人。
.0010 角膜营养不良，施奈德
UBIAD1、GLY177GLU
来自4个6代芬兰家庭、一个3代日本家庭和一个4代土耳其家庭的47名受影响个体中，均患有常染色体显性施奈德角膜营养不良（SCCD；121800），Nickerson et al.（2013）鉴定了UBIAD1基因外显子2中864G-A转变的杂合性，导致在第五个跨膜螺旋内完全保守的残基处发生gly177-to-glu（G177E）取代。预测的异戊烯基转移酶结构域。该突变也存在于来自 3 个家庭的 4 名临床或自我报告 SCCD 阴性的个体中，但在其他 47 名未受影响的家庭成员或 300 名对照中未发现。对 SCCD 患者 B 细胞裂解物的分析表明，G177E 突变体的生物合成活性显着降低，比野生型 UBIAD1 低 30%。
