TORSIN 1A; TOR1A
DYT1 基因
HGNC 批准的基因符号：TOR1A
细胞遗传学定位：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:129,812,942-129,824,136（来自 NCBI）
▼ 说明
Torsin-1A 是三磷酸腺苷酶（ATPases）AAA 家族的成员，与多种细胞活性相关（Konakova et al., 2001）。
▼ 克隆与表达
Ozelius等人（1997）构建了一个跨越染色体9区域的粘粒重叠群，早发性扭转肌张力障碍（128100）已被对应到该区域。通过外显子捕获和该区域编码的 cDNA 的鉴定，通过 SSCP 进行突变筛选，并对受影响个体和对照的 cDNA 和基因组 DNA 进行序列分析，他们鉴定出了 TOR1A 基因。他们将推导的蛋白质称为“torsinA”，包含 332 个氨基酸，计算出的分子量为 37,813 Da。它包含一个 ATP 结合域和一个推定的 N 末端前导序列。TOR1A 与另外 3 个哺乳动物基因和一个线虫基因具有高度同源性，并且与热休克蛋白家族和 Clp 蛋白酶家族具有远端相似性。Northern 印迹分析在胎儿脑、肺和肾以及成人脑、心脏和胰腺中检测到 2 个普遍表达的 1.8 kb 和 2.2 kb 转录本以及另外一个 5 kb 低丰度转录本。
▼ 基因功能
Augood等人（1998）在正常人死后大脑中使用DYT1 mRNA探针，发现在黑质致密部、小脑、齿状回和CA3锥体层的黑化神经元中高表达。
Konakova等人（2001）利用针对人torsin-A和torsin-B（608050）的多克隆抗体分析了这些蛋白在正常人脑区域的表达，发现了广泛的神经元分布。强标记区域包括小脑的齿状核和浦肯野细胞、大脑皮层的所有层、海马的所有亚区，特别是CA3、丘脑、脊髓和中脑，并且实质上有弱标记黑质。染色主要是细胞质，但也延伸到轴突、树突和神经毡。神经胶质细胞不表达这些蛋白质。Torsin-B 显示出类似的表达模式，但发现有一些朝向细胞边缘的极化，并在黑质的色素细胞中检测到。这两种蛋白质在未受疾病影响的区域（皮质、小脑、脊髓）都以高水平存在。Konakova 等人（2001）指出，染色模式呈颗粒状并存在于神经元过程中，表明其在调节神经递质释放中发挥作用。
Goodchild and Dauer（2004）发现delE302/303（605204.0001）torsin-A蛋白主要定位于携带该突变的转基因小鼠的神经元、转染的培养仓鼠成纤维细胞以及肌张力障碍患者的成纤维细胞中的核膜。电子显微镜进一步将突变型 Torsin-A 蛋白定位于核周空间。相比之下，大多数野生型torsin-A定位于内质网，少量蛋白质定位于核膜。将突变蛋白转染到含有野生型蛋白的细胞中导致野生型蛋白重新定位至核膜。Goodchild and Dauer（2004）得出结论，野生型torsin-A在核膜上发挥作用，并表明突变蛋白通过将野生型torsin-A募集到核膜上来发挥显性作用。
为了探究torsin-A的正常细胞功能，Naismith et al.（2004）使用了ATP水解（ATP结合）和ATP结合（ATP游离）缺陷的torsin-A突变体。令人惊讶的是，与 ATP 结合的 Torsin-A 被募集到转染细胞的核膜上，从而改变了内核膜和外核膜之间的连接。相反，无 ATP 的 Torsin-A 广泛分布于整个内质网，对核膜没有影响。在 AAA（与各种细胞活动相关的 ATPases）ATP酶家族中，在 ATP 结合状态下对底物的亲和力较高，而在无 ATP 状态下底物亲和力较低，这使得 Naismith 等人（2004）提出，一种或多种组分核膜的一部分可能是torsin-A 的底物。他们还发现，促进疾病的delE302/303突变体（605204.0001）位于核膜中，这种重新定位，以及突变体先前描述的诱导膜包涵体的能力（Hewett et al., 2000），被 ATP 结合突变消除。这些结果表明，核膜中涉及torsin-A的相互作用的变化对于肌张力障碍的发病机制可能很重要，并指出torsin-A和相关蛋白作为一类可能在核膜中起作用的ATP酶。因此，扭转肌张力障碍-1可能是一组与核膜结构和功能缺陷相关的疾病之一。
Goodchild and Dauer（2005）发现小鼠torsin-1A与Lap1（TOR1AIP1；TOR1AIP1；614512）和Lull1（TOR1AIP2；614513）转染幼仓鼠肾（BHK）细胞。具有ATP酶失活突变或δ-E突变（605204.0001）的Torsin-1A与Lap1和Lull1的相互作用增强。突变分析表明，Lap1 或 Lull1 的 C 端管腔结构域是与 torsin-1A 相互作用所必需的。Torsin-1A 与 Lap1 的相互作用导致 Torsin-1A 募集到 BHK 细胞的核膜上。ATPase-dead 或 δ-E torsin-1A 增强了 Lap1 的招募。
Hewett et al.（2007）发现，DYT1患者的成纤维细胞分泌的高斯荧光素酶（一种自然分泌的荧光素酶）明显少于对照成纤维细胞。缺乏torsin-A的胚胎成纤维细胞也表现出分泌减少，这表明torsin-A的缺失可以解释分泌活性的减少，并且torsin-A充当内质网伴侣蛋白。
Giles等人（2009）通过对大鼠脑cDNA文库的酵母2-杂交分析表明，N端截短的torsin-A与大鼠打印蛋白（KLHL14；KLHL14；613772）。免疫组织化学分析证实了小鼠小脑匀浆中内源性 Torsin-A 与打印机的相互作用。Giles等人（2009）使用突变的torsin-A蛋白发现printor主要与无ATP形式的torsin-A相互作用。Torsin-A 与 ATP 结合诱导其与打印蛋白解离，并从内质网易位至核膜。具有与早发性全身性肌张力障碍相关的δ-E突变（605204.0001）的Torsin-A未能与printor相互作用。
Vander Heyden et al.（2009）利用温和的去污剂提取人骨肉瘤细胞，然后进行BN-PAGE，发现TOR1A以六聚体形式迁移。人骨肉瘤细胞中 LULL1 的过度表达不会改变 TOR1A 的寡聚结构，但会导致 TOR1A 和一小部分 LULL1 从 ER 重新分布到核膜。TOR1A的积累导致核膜变形和SUN2（613569）、nesprin-2（SYNE2；608442）和nesprin-3（610861），但不是SUN1（607723），来自核膜。LULL1还导致带有δ-E突变的TOR1A向核膜重新分布，但突变体TOR1A不会导致核膜变形，并且在取代SUN2方面效率较低。突变分析表明，TOR1A 的 N 末端是 TOR1A 与 LULL1 相互作用所必需的。
Kaiser等人（2010）在HeLa细胞和人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞中证明THAP1（609520）蛋白与TOR1A的启动子结合并以浓度依赖性方式抑制启动子活性。在 TOR1A 启动子中发现了 THAP 结合位点。DYT6（602629）相关的 THAP1 突变消除了这些细胞中 THAP1 介导的 TOR1A 抑制，但在有或没有 THAP1 突变的个体的成纤维细胞中敲低 THAP1 后，TOR1A 表达没有变化。蛋白质印迹分析证实对成纤维细胞和淋巴细胞中 TOR1A 蛋白水平没有影响。作者提出，在体外研究中观察到的 THAP1 和 TOR1A 之间的相互作用可能是神经细胞或脑组织特有的，或者受到发育调节的影响。Kaiser等人（2010）提出TOR1A是THAP1转录因子活性的靶标，表明DYT1和DYT6之间存在分子联系。
Torsin-A 是 4 种预测的与各种细胞活性（AAA+）蛋白相关的哺乳动物 Torsin ATP 酶之一，这提高了功能同源 Torsin 的表达补偿非神经元组织中 Torsin-A 损失的可能性。Jungwirth等人（2010）报道，所有4种哺乳动物torsins都是内质网驻留糖蛋白。托辛-A、托辛-B（TOR1B；608050）、torsin-2（TOR2A；608052）都存在于相对分子质量较大的复合物中，表明每个复合物都可能组装成寡聚 AAA+ 酶。引入通常将 AAA+ 蛋白稳定在底物结合状态的突变会导致 Torsin-A 和 Torsin-B 与共享核膜（NE）结合配偶体结合，而这种 NE 定位需要 Torsin-A 相互作用蛋白层相关多肽-1（LAP1，也称为TOR1AIP1）。尽管torsin蛋白在成年小鼠中广泛表达，但胚胎神经元组织中的torsin-B水平相对较低。作者得出结论，torsin-B 表达与细胞和 torsin-A 的发育需求呈负相关，并且多种细胞类型似乎利用 torsin AAA+ 蛋白。他们提出torsin-B的差异表达可能有助于torsin-A的神经元特异性重要性和DYT1肌张力障碍的症状特异性。
Chen等人（2010）利用表达野生型或突变型人类TOR1A的转基因线虫表明，野生型TOR1A可以保护线虫免受因暴露于衣霉素或二硫苏糖醇引起的内质网应激。TOR1A 介导的保护涉及减少未折叠蛋白反应蛋白 Xbp1（194355）的激活替代亚型的产生。突变分析表明，TOR1A 的 ER 定位和 ATP 酶活性都是保护作用所必需的。与野生型 TOR1A 相比，即使在没有额外应激源的情况下，在线虫中 δ-E 突变的 TOR1A 表达也会诱导内质网应激反应。此外，在线虫中 δ-E TOR1A 与野生型 TOR1A 的表达消除了野生型 TOR1A 对衣霉素或二硫苏糖醇诱导的 ER 应激的保护作用。Tor1a -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）比野生型MEFs对二硫苏糖醇或衣霉素诱导的内质网应激更敏感。此外，Tor1a -/- MEFs表现出基础应激反应升高，包括Bip（HSPA5；138120）表达。Chen等人（2010）得出结论，TOR1A是内质网应激反应的稳态调节因子。
▼ 分子遗传学
扭转肌张力障碍 1，常染色体显性遗传
Ozelius et al.（1997）在DYT1基因中发现了一个杂合的3-bp缺失（E302/303del；605204.0001）在所有患有染色体9连锁原发性扭转肌张力障碍（DYT1; DYT1; 605204.0001）的受影响和专性携带者个体中 128100），无论种族背景和周围的单倍型。该缺失导致一对谷氨酸残基中的一个丢失；GAG 从在所有人类、大鼠和小鼠 torsin-A 和 torsin-B 转录物中保守的 GAGGAG 序列中删除，表明它是功能域的一部分。Ozelius等人（1997）通过对GAG缺失周围5-kb区域中3个新的单碱基对多态性的分析得出结论，相同的突变一定出现了不止一次。在大多数典型的早发性肌张力障碍病例中，在杂合状态下发现的相同 3-bp 突变与导致其他显性遗传性疾病的相同复发性突变的少数例子相当。其中包括导致几乎所有软骨发育不全病例的FGFR3突变（134934.0001）以及L型电压敏感钙通道α-1子单元第四跨膜螺旋中带正电荷的精氨酸的丢失（CACNA1S；114208.0001），Ozelius等人（1997）指出这是迄今为止发现的唯一导致低钾性周期性麻痹的突变类型（170400）。在这些情况下，以及在导致神经退行性疾病（例如亨廷顿病，143100）的许多基因编码区中的CAG扩展的情况下，相同的突变作为孤立事件重复发生，而同一突变中的其他突变则重复发生。基因导致不同的综合症，没有表型，或者与生活不相容。
Friedman et al.（2000）排除了 DYT1 基因中的 GAG 缺失作为 18 名患有该疾病的音乐家（包括 2 名受影响的姐妹）局部肌张力障碍的原因。共有5名（29%）患者报告有震颤或肌张力障碍家族史。
Heiman等人（2004）对96名DYT1 GAG缺失突变（605204.0001）明显携带者、60名非明显携带者和65名非携带者进行了标准精神病学访谈。与非携带者相比，显性突变携带者（相对风险为 3.62）和非显性突变携带者（相对风险为 4.95）的早发型（30 岁之前）复发性重度抑郁症（见 608516）的风险均增加。表现出携带者肌张力障碍的严重程度与重度抑郁症的可能性无关，并且突变携带者患其他情感障碍的风险也没有增加。Heiman等（2004）得出结论，早发性复发性重性抑郁是DYT1基因突变的临床表现，与肌张力障碍无关。在随附的评论中，Richard 和 McDonald（2004）指出 DYT1 基因可能与多巴胺释放或周转有关，Heiman 等人（2004）的研究结果表明基底神经节疾病与抑郁症之间存在联系。作者指出，其他基底神经节疾病，包括帕金森病（168600）、亨廷顿舞蹈病（143100）和尾状脑卒中与抑郁症的高发病率相关。
Clarimon 等人（2005）提出的证据表明 Torsin-A 单倍型与冰岛散发性特发性肌张力障碍的发展之间存在关联。与肌张力障碍相关的单倍型包括单核苷酸多态性（SNP）246G/A（rs2296793）、191G/T（rs1182）和肌肉特异性Mt结合位点的1-bp缺失（G）（SNP MtDEL）。Hague等人（2006）在223名德国散发性肌张力障碍患者中发现，与Clarimon等人（2005）在冰岛患者中报告的单倍型没有疾病相关性。
Kamm et al.（2006）在来自德国南部和奥地利的 243 名散发性肌张力障碍患者中报道了这种疾病与 C/T SNP（rs13283584；rs13283584；rs13283584；p = 0.000008）位于TOR1A基因的着丝粒，位于TOR1A和TOR1B的3-prime非翻译区（608050）之间，并有一个C/A SNP（rs1182；p = 0.00001）在TOR1A 3素非翻译区内。
Kock et al.（2006）利用相关细菌热休克蛋白ClpB（616254）的结构提供了torsin-A AAA+结构域的模型。对 ATP 水解很重要的基序（传感器 1 和传感器 2）已被识别、诱变，并用于验证该模型的预测。与肌张力障碍相关的 delGAG 突变（605204.0001）从 AAA+ 结构域 C 端部分的 α 螺旋中去除了 1 个残基，可能导致错误折叠、内质网（ER）衍生的包涵体和功能丧失。D216H多态性（605204.0003）的等位基因频率为0.12，位于靠近传感器1基序的AAA+结构域的N端部分。表达带有 H216 的 torsinA 的细胞形成了与 delGAG-torsinA 相关的内含物类似的内含物。然而，将 H216 引入 delGAG-torsinA 降低了其形成内含物的趋势，表明这两种变化相互抵消。作者提出 D216H 与 DYT1 肌张力障碍外显率之间可能存在联系。
尽管DYT1基因（605204.0001）中的GAG缺失是早发性肌张力障碍的主要原因，但仅30%的突变携带者表现为临床疾病。为了深入了解可能影响外显率的遗传因素，Risch et al.（2007）评估了 3 个 DYT1 SNP，其中包括 D216H（605204.0003），这是一种编码序列变异，可调节细胞模型中 DYT1 GAG 缺失的影响。D216H 多态性在对照人群等位基因中编码 88% 的天冬氨酸（D）和 12% 的组氨酸（H）（Ozelius et al., 1997：Leung et al., 2001）。Risch等人（2007）测试了119名具有肌张力障碍临床症状的DYT1 GAG缺失携带者和113名无肌张力障碍症状的突变携带者以及197名对照个体。他们发现，与对照个体相比，在没有肌张力障碍的 GAG 缺失携带者中，216H 等位基因的频率增加，在患有肌张力障碍的携带者中，216H 等位基因的频率降低。单倍型分析表明，反式 H 等位基因在 GAG 缺失的情况下具有高度保护作用；还有暗示性证据表明，顺式 D216 等位基因是该疾病渗透性所必需的。该研究结果首次确定了 DYT1 的临床相关基因修饰剂。
Giles等人（2008）发现，与非神经元HeLa细胞相比，野生型torsin-A在培养的人神经元细胞中显示出增强且优先定位于核膜的能力，其中torsin-A显示出优先定位于内质网的能力。突变torsin-A（605204.0001和605204.0002）的类似实验表明，神经元细胞中从内质网到核膜的易位增加，但非神经元细胞中则没有。在神经元细胞中，突变蛋白与野生型 Torsin-A 寡聚的能力不受影响。然而，两种突变蛋白均不如野生型torsin-A 稳定，表明降解加速。抑制研究表明，野生型torsin-A仅通过自噬-溶酶体途径降解，而突变蛋白则通过蛋白酶体和自噬-溶酶体途径同时降解。Giles 等人（2008）提出，神经元细胞的核膜可能特别容易受到 Torsin-A 功能障碍的影响，并且 DYT1 基因的突变会导致功能丧失。
先天性多发性关节弯曲 5
来自伊朗3个无血缘关系的近亲家庭的4名患有多发性先天性关节弯曲症5型（AMC5；618947），Kariminejad et al.（2017）鉴定了TOR1A基因的纯合突变（E303del, 605204.0001和G318S, 605204.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有 3 个家族中都与该疾病分离。携带者父母均没有扭转肌张力障碍的证据，这与显性表型的不完全外显率一致。
Reichert et al.（2017）在一名墨西哥父母所生的患有 AMC5 的 7 个月大男孩中发现了 TOR1A 基因的复合杂合突变（605204.0001 和 605204.0007）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
Isik 等人（2019）在一名 4.5 个月大的男孩中发现了 TOR1A 基因（R288X；R288X；605204.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。婴儿死于心肺衰竭。
▼ 动物模型
Caldwell et al.（2003）建立了线虫torsin活性的模型系统。通过对多聚谷氨酰胺重复诱导的蛋白质聚集进行体内测定，作者确定人类和线虫torsin蛋白的异位过度表达会导致多谷氨酰胺依赖性蛋白质聚集的急剧减少，其方式与报道的分子伴侣类似。随着动物年龄的增长，torsin 过度表达的抑制作用持续存在，而突变线虫 torsin 蛋白无法改善聚集体形成。转基因动物抗体染色表明线虫torsin相关蛋白TOR2和泛素（UBB; 191339）定位于蛋白质聚集位点。作者提出了 Torsins 在管理蛋白质折叠中的作用，并提出部分由 Torsins 介导的神经保护机制的崩溃可能是与肌张力障碍相关的神经元功能障碍的原因。
Koh等（2004）建立了早发性扭转肌张力障碍的果蝇模型。人类delE302/303突变体的表达而非正常torsin-A的表达引起了果蝇的运动缺陷。与哺乳动物系统一样，delE302/303 突变体果蝇形成了定位于突触膜、细胞核和内体的蛋白质积累。电子显微镜检测到幼虫神经肌肉接头处存在多种形态缺陷，其中一些缺陷与报道的 TGF-β（190180）信号传导缺陷突变体相似，表明 Dyt1 突变可能干扰从突触到内体的 TGF-β 信号传导的某些方面或原子核。与这种可能性一致，果蝇或人类SMAD2（601366）（TGF-β途径的下游效应子）的神经元过度表达抑制了delE突变果蝇的行为和超微结构缺陷。Koh等人（2004）假设TGF-β信号传导缺陷也可能是人类早发性扭转肌张力障碍的原因。
Shashidharan 等人（2005）通过使用神经元特异性烯醇化酶启动子过表达人 delE-torsin-A，产生了 4 个孤立的转基因小鼠品系。大约 40% 的转基因小鼠出现异常的不自主运动，表现为四肢肌张力障碍的自我紧握、运动机能亢进和快速双向转圈。神经化学分析显示受影响的转基因小鼠纹状体多巴胺减少，免疫组织化学研究表明核周包涵体和聚集体呈泛素（UBB；UBB；191339）、torsin-A、核纤层蛋白（LMNA；150330）。在桥脚核神经元和其他脑干区域中检测到了内含物，其模式与 DYT1 患者中描述的模式相似。
Gonzalez et al.（2018）发现，大约30%的Tor1a -/-小鼠胚胎存在宏观脑缺陷，包括脑外畸形。Tor1a -/- 小鼠在胚胎第11.5天（E11.5）左右首次出现形态缺陷，早期发育正常。在E11.5，与对照组相比，Tor1a -/- 小鼠产生了更多的放射状胶质神经祖细胞，并且增殖区异常大并且包含细胞结构缺陷，包括有丝分裂核的错误定位和数量增加。在 E14.5，Tor1a -/- 胚胎的大脑中神经元生成过多。放射状胶质细胞无法执行依赖于顶端基底极性的正常行为，并导致增殖区细胞结构破坏，导致大脑形态异常的发育。Tor1a -/- 胚胎的增殖区富含通常在这些细胞中罕见的核骨架和细胞骨架（LINC）复合蛋白的核膜连接子，导致放射状胶质细胞组织和行为的多种缺陷。通过Sun2（613569）缺失降低LINC复合物水平可以防止Tor1a -/-小鼠胚胎中的形态和放射状胶质细胞缺陷，这表明过量的LINC复合物会导致Tor1a -/-小鼠的大脑发育异常。
Cascalho et al.（2020）发现脂质（LPIN1; 605518）4种不同隐性Tor1a疾病小鼠模型的大脑以及人类DYT-TOR1A患者细胞中磷脂酸磷酸酶（PAP）活性增加。在隐性 Tor1a 疾病小鼠模型中，Lpin1 基因减少可提高存活率并抑制神经变性、运动功能障碍和核膜病理。作者得出结论，TOR1A 疾病突变会导致 PAP 代谢异常，这表明抑制脂质 PAP 活性可能对 TOR1A 疾病有治疗作用。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 肌张力障碍 1，扭转，常染色体显性
先天性多发性关节挛缩 5，包含在内
TOR1A、3-BP DEL、907GAG
扭转肌张力障碍 1，常染色体显性遗传
早发性扭转肌张力障碍（DYT1; 128100），Ozelius等人（1997）鉴定出杂合的3-bp缺失GAG（delE302/303），导致新型ATP结合蛋白torsin-A中一对保守谷氨酸残基丢失1个。GAG缺失是在来自不同种族背景的大量患者中检测到的唯一突变。大多数（90%）表现不典型的患者的 DYT1 基因没有可识别的突变。在 GAG 缺失的情况下观察到至少 4 种不同的背景单倍型，表明该突变不止一次出现导致 ITD。鉴于 ITD 中观察到的高度可变的表型和外显率降低，DYT1 突变的鉴定是准确诊断该疾病的重大进步。
由于该突变删除了 DYT1 基因的 2 个连续谷氨酸密码子之一，Goodchild 和 Dauer（2004）以及 Naismith 等人（2004）将其称为 delE302/303。
Ikeuchi 等人（1999）描述了一位 25 岁的日本男子明显偶发的原发性扭转肌张力障碍，他在 13 岁时首次注意到他的左肩偶尔不由自主地向左转动。16岁时，他的脖子也受到了影响，像他的肩膀一样不由自主地向左扭转。服用地西泮（20 mg）和苯海索（18 mg）后，他的病情得到了中等程度的改善。父母和四位祖父母都没有表现出任何运动障碍或抱怨作家抽筋。核苷酸序列分析检测到患者 DYT1 基因中存在 GAG 缺失。使用BseRI进行限制性片段长度多态性（RFLP）分析显示，该患者不仅存在GAG缺失，其母亲也存在GAG缺失，而其父亲则不存在。
Kamm等人（1999）检查了57名特发性扭转肌张力障碍患者的DYT1基因中的3-bp GAG缺失。5 名早期肢体扭转性肌张力障碍患者中，有 3 名（其中一名有阳性家族史）检测出突变呈阳性，还有 1 名患有多灶性肌张力障碍且病程较短的年轻患者。两名早发性颈肌肌张力障碍患者、另外 5 名多灶性肌张力障碍患者、14 名节段性肌张力障碍患者和 30 名局灶性颈肌肌张力障碍患者均未携带该突变。这表明，在所研究的德国人群中，GAG 缺失是大多数典型早期肢体肌张力障碍病例的原因，但不是其他类型肌张力障碍的原因。
Hjermind et al.（2002）对107名患有原发性扭转肌张力障碍的丹麦无亲缘先证者（其中37名是已知的家族病例）进行了DYT1基因GAG缺失的突变分析。临床检查显示，22例先证者患有全身性肌张力障碍（其中20例为早期肢体肌张力障碍），2例为偏侧肌张力障碍，5例为多灶性肌张力障碍，15例为节段性肌张力障碍，63例为局灶性肌张力障碍。在调查的107名先证者中，仅在表型典型的3名（2.8%）先证者中检测到GAG缺失。这相当于 20 名先证者中的 15% 患有早期肢体发作的全身性肌张力障碍。在 3 名 GAG 缺失的先证者中，只有 1 名患有家族性肌张力障碍，在受影响的父亲和 6 名无症状的成年亲属中检测到了该突变。在第二个先证者中，无症状母亲也遇到了 DYT1 突变，而在第三个先证者中，父母均没有 GAG 缺失，因此代表了新生突变。
Ikeuchi等人（2002）研究了6个不相关的日本家系，该家系因DYT1基因中的GAG缺失而患有肌张力障碍。这些家族中的单倍型与德系犹太人的单倍型都没有很强的相似性，这表明 GAG 缺失在日本人群中孤立发生。在日本家族的单倍型中观察到了一些共享，但仍然有迹象表明多个孤立事件导致了这些谱系的删除。
Grundmann et al.（2003）在256名不同亚型肌张力障碍患者中鉴定出6名患者（2%）的DYT1基因存在GAG缺失。2 例患者具有早发性原发性全身性肌张力障碍的典型特征，2 例患者出现多灶性肌张力障碍（1 例累及颅骨和颈肌），2 例仅出现轻微进展的书写痉挛。除 1 例发病年龄为 41 岁外，平均发病年龄为 9 岁。Grundmann et al.（2003）强调了这种 DYT1 突变引起的广泛表型变异。
Wong et al.（2005）描述了一名 DYT1 缺失的 10 岁男孩，他有不寻常的临床表现。4 岁时，他出现左脚踝僵硬，并逐渐发展到另一条腿。一年后，他出现了严重、疼痛的肌阵挛性肌肉痉挛，这些痉挛要么是自发的，要么是由于姿势改变、大声喧哗或情绪不安而诱发，并与大量出汗有关。在这些发作期间，躯干和四肢极度僵硬。肌电图显示肌肉痉挛期间持续的运动单位活动，提示僵人综合征（SPS；184850），但未发现抗GAD65（138275）抗体。他很快就出现了进行性肌张力障碍，7 岁时就只能坐在轮椅上。患者在血浆置换后经历了临床改善，这对作者来说是无法解释的。他的无症状母亲也有同样的DYT1缺失，他的一个13岁的妹妹患有1型糖尿病（T1D；222100），抗GAD65抗体呈阳性。Wong等人（2005）建议诊断为“僵童综合征”，但也认为患者可能患有原发性扭转肌张力障碍的表型变异。Greene 和 Dauer（2006）认为 Wong 等（2005）报道的患者患有严重的 DYT1 肌张力障碍，伴有疼痛性肢体肌张力障碍。
先天性多发性关节弯曲 5
2名无血缘关系的女孩，均为伊朗近亲父母（家庭2和家庭3）所生，患有先天性多发性关节弯曲症5型（AMC5；618947），Kariminejad et al.（2017）在TOR1A基因中发现了一个纯合的3-bp缺失（c.907_909del），导致glu303缺失（E303del）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。该变体仅以杂合状态存在于 gnomAD 数据库中 282,658 个等位基因中的 30 个中。携带者父母均没有扭转肌张力障碍的证据，这与显性表型的不完全外显率一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
Reichert等人（2017）在AMC5患者复合杂合状态下发现的TOR1A基因E303del突变的讨论，参见605204.0007。
变体函数
Hewett等（2000）在小鼠神经CAD细胞中过表达野生型和突变型（GAG缺失）torsin-A，并通过免疫细胞化学观察蛋白质的分布模式。野生型蛋白遍布细胞质和神经突，与内质网（ER）标记蛋白二硫键异构酶高度共定位。相反，突变蛋白在细胞核周围的细胞质中积累了多个大的内含物。这些内含物由膜螺纹组成，显然源自内质网。作者假设，如果突变蛋白的加工过程被破坏导致其在体内多层膜结构中积累，则可能会干扰神经元的膜运输。
大多数早发性扭转肌张力障碍（EOTD）病例是由torsin-A蛋白羧基末端1个谷氨酸缺失引起的。该突变导致蛋白质聚集在核周包含物中，而不是野生型蛋白质的内质网定位。有证据表明多巴胺系统功能障碍与 EOTD 的发生有关。Torres et al.（2004）研究了torsin-A的生物学功能及其与多巴胺能神经传递的关系。他们发现torsin-A可以调节多巴胺转运蛋白（126455）以及其他多胞膜结合蛋白（包括G蛋白偶联受体、转运蛋白和离子通道）的细胞运输。通过突变 torsin-A 中的 ATP 结合位点可以防止这种效应。引起肌张力障碍的 δ-Glu 突变体对多胞膜相关蛋白的细胞表面分布没有任何影响，表明与 EOTD 相关的突变导致功能丧失。然而，δ-Glu-torsin-A 中 ATP 结合位点的突变逆转了与突变体相关的聚集表型。此外，缺失突变体通过可能涉及野生型和突变蛋白关联的机制充当野生型torsin-A的显性失活。总而言之，这些结果为torsin-A的功能作用以及δ-Glu-torsin-A突变的功能丧失和显性失活表型提供了证据。这些特性可能有助于 EOTD 的常染色体显性遗传。
Chen等人（2010）表明，即使在没有额外应激源的情况下，线虫中带有δ-E突变的人类TOR1A的表达也会诱导内质网应激反应。此外，在线虫中δ-E TOR1A与野生型TOR1A的表达消除了野生型TOR1A表达对衣霉素或二硫苏糖醇诱导的内质网应激的保护作用。
Hettich et al.（2014）的体外细胞表达研究表明，delE303突变蛋白在没有还原条件的情况下二聚化的趋势增加，导致几种蛋白通过细胞内分泌途径的加工减少，神经突延伸减少，并导致与野生型相比，内质网和核膜的空泡化和形态变化。
.0002 重新分类 - 意义未知的变体
TOR1A、18-BP DEL、NT966
这种变体以前的标题为肌张力障碍，早发非典型，具有肌阵挛特征，已根据 Klein 等人（2002）和 Doheny 等人（2002）的研究结果重新分类。
Leung et al.(2001)在一名患有早发性肌张力障碍（128100）和肌阵挛特征的患者中，发现DYT1基因中存在杂合状态的18-bp缺失。SSCP 检测到并通过测序证实，外显子 5 的缺失导致 Torsin-A C 末端氨基酸 phe323 至 tyr328 的丢失。除了先证者之外，她的兄弟、母亲和外祖父也以杂合状态携带此 18 bp 缺失。这些其他携带者表现出可能与肌张力障碍和肌阵挛相关的神经系统特征，但缺乏缺失的患者父亲据说也可能患有肌阵挛。研究结果被解释为与该家族中外显率降低的早发非典型肌张力障碍的常染色体显性遗传一致。
在 Leung 等人（2001）报告的该家族的 2 个受影响的同胞中，Klein 等人（2002）在 SGCE 基因的外显子 5 中发现了一个 587T-G 错义突变，导致 leu196 到 arg 的取代（ L196R；604149.0006）。在 500 个对照染色体中未检测到 SGCE 错义变化，在 3,000 个对照染色体中不存在 DYT1 缺失。这对同胞从母亲那里遗传了 DYT1 缺失，表现出肌张力障碍特征，从父亲那里遗传了 SGCE 突变，表现出肌阵挛特征。由于SGCE突变以及两个同胞的表型肌张力障碍和肌阵挛特征，Klein等人（2002）认为该家族实际上可能患有肌阵挛-肌张力障碍综合征（159900）。Doheny et al.（2002）更详细地描述了该家族的临床特征。先证者在 5 岁时出现腿部和手臂的肌阵挛性抽搐，后来发展到头部，并出现肌张力障碍特征。精神评估显示抑郁和焦虑。她的兄弟在 6 岁时出现运动性抽搐，后来发展为静息时多灶性肌阵挛和张力障碍姿势。精神评估显示抑郁症、焦虑症和恐慌症、注意力缺陷障碍和酗酒。这位携带DYT1突变的母亲在母亲去世后出现间歇性嘴唇皱起、颈部僵硬、声音颤抖、笨拙、脚趾不自主运动以及创伤后应激障碍。未发现肌阵挛。携带SGCE突变的父亲偶尔会出现上肢抽搐和动作震颤的症状。精神病史呈阴性。据报道，携带DYT1突变的外祖父患有嘴唇皱起和声音颤抖，以及抑郁、焦虑和恐慌症以及创伤后应激障碍。Doheny et al.（2002）指出，该家族的临床表现是独特的，并且无法明确确定每个突变对临床表型的贡献。另见 Furukawa 和 Rajput（2002）。
.0003 肌张力障碍 1，扭转，修饰符
TOR1A、ASP216HIS（rs1801968）
Risch et al.（2007）发现DYT1编码区中的SNP频率，即外显子4（rs1801968）中的C-G颠换，导致asp216-to-his取代（D216H），在GAG中增加与对照个体相比，无肌张力障碍的携带者（128100）缺失（605204.0001），而肌张力障碍的携带者减少。非表现携带者与表现携带者216H等位基因频率差异极显着（卡方=22.55；P小于0.000002）。单倍型分析表明，反式 H 等位基因在 GAG 缺失的情况下具有高度保护作用；还有暗示性证据表明，顺式 D216 等位基因是该疾病渗透性所必需的。D216H 多态性在对照人群等位基因中编码 88% 的天冬氨酸（D）和 12% 的组氨酸（H）（Ozelius et al., 1997：Leung et al., 2001）。
Kamm等（2008）发现，来自35个欧洲肌张力障碍家族的42个有症状患者均未携带D216H变异，而来自24个无症状突变携带者的48个染色体中有6个（12.5%）携带D216H SNP。研究结果表明，his216 等位基因缺失携带者出现肌张力障碍症状的风险大大降低：his216 等位基因缺失携带者的疾病外显率约为 3%，而 asp216 等位基因缺失携带者的疾病外显率约为 35%。作者指出，虽然 his216 等位基因通常很罕见，在欧洲人中出现的最高频率为 19%，但它应该被纳入该疾病的分子遗传学检测中。
Chen et al.（2010）表明，线虫中含有his216的人TOR1A的表达提高了对衣霉素的内质网应激反应。然而，含有his216的TOR1A与野生型TOR1A或具有δ-E突变的TOR1A（605204.0001）反式表达大大降低了应激反应，并将保护作用恢复到单独野生型TOR1A所表现出的水平。
.0004 肌张力障碍 1，扭转，晚发
TOR1A、PHE205ILE
一名患有迟发性局灶性扭转肌张力障碍的男性（DYT1; Calakos等人（2010）在口腔下颌区的128100）中鉴定了TOR1A基因外显子3中的杂合613T-A颠换，导致β-区域中高度保守的残基被phe205-to-ile（F205I）取代。 AAA 结构域中的链基序。在 1,600 个对照染色体中未发现该突变。患者在 50 岁时开始出现下颌不自主运动和做鬼脸的症状。神经系统检查显示上肢呈齿轮音，无僵硬，轻度动作性震颤，踝反射消失。他有双相情感障碍病史，接受过锂治疗，并且长期接受多巴胺受体阻断剂治疗。有震颤和抑郁家族史，但无肌张力障碍家族史。培养细胞的体外功能表达研究表明，F205I 突变蛋白产生 TOR1A 包涵体，在约 44% 的细胞中与内质网共定位。转染常见的GAGdel突变（605204.0001）在79%的细胞中产生包涵体，野生型TOR1A在约10%的细胞中产生包涵体。研究结果表明，F205I 突变具有与 GAGdel 突变不同的功能受损，并且 F205I 可能导致该患者出现较温和的表型。
Hettich等人（2014）的体外细胞表达研究表明，F205I突变蛋白在没有还原条件的情况下二聚化的趋势增加，导致几种蛋白通过细胞内分泌途径的加工减少，神经突延伸减少，并导致与野生型相比，内质网和核膜的空泡化和形态变化。
.0005 肌张力障碍 1，扭转，常染色体显性
TOR1A、ARG288GLN
一名 18 岁女孩，患有严重的早发性扭转肌张力障碍（DYT1; 128100），Zirn et al.（2008）在 TOR1A 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 c.863G-A 转换，导致脊椎动物 α-5 子域内的保守残基处由 arg288 取代为 -gln（R288Q） 。该突变遗传自患者未受影响的母亲，但在 500 名德国对照个体中未发现。将突变转染到 HEK293 细胞中会导致核周空间局部扩大，充满膜残留物；这些异常现象在转染常见delE302/303突变（605204.0001）的细胞中也观察到，但在转染野生型DYT1的细胞中未观察到。未受影响的母亲中存在的突变与 DYT1 中观察到的不完全外显率一致。
Hettich等人（2014）的体外细胞表达研究表明，R288Q突变蛋白在没有还原条件的情况下二聚化的趋势增加，导致多种蛋白通过细胞内分泌途径的加工减少，并引起空泡化和形态变化与野生型相比，在核膜中。与delE302/303和F205I（605204.0004）蛋白相比，R288Q突变对DYT1功能的不利影响似乎较小。
.0006 先天性多发性关节挛缩 5
TOR1A、GLY318SER
2个兄弟，由伊朗近亲父母所生（家庭1）患有先天性多发性关节弯曲症5型（AMC5；618947），Kariminejad et al.（2017）在TOR1A基因的外显子5中发现了一个纯合的c.952G-A转换，导致gly318到ser（G318S）的取代。该突变是通过下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。杂合携带者父母没有扭转肌张力障碍，这与显性表型的不完全外显一致。转染突变的细胞的体外表达研究显示，突变蛋白从内质网到核膜的异常定位，以及球体的形成。
.0007 先天性多发性关节挛缩 5
TOR1A、1-BP DEL、961A
一名 7 个月大的男孩，父母为墨西哥人，患有先天性多发性关节弯曲症 5（AMC5；618947），Reichert et al.（2017）鉴定了TOR1A基因中的复合杂合突变：1-bp缺失（c.961delA），导致移码和提前终止（Thr321ArgfsTer6），以及常见的3-bp缺失（E303del） ; 605204.0001）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0008 先天性多发性关节挛缩 5
TOR1A、ARG288TER
一名 4.5 个月大的男孩，据说父母是保加利亚人，没有血缘关系，患有先天性多发性关节挛缩症 5（AMC5；618947），Isik et al.（2019）在TOR1A基因的外显子5中发现了纯合的c.862C-T转换，导致arg288到ter（R288X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该变体在 ExAC 数据库中的发现频率较低。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。婴儿死于心肺衰竭。
