角(膜蛋白)聚糖; KERA
HGNC 批准基因符号：KERA
细胞遗传学定位：12q21.33 基因组坐标（GRCh38）：12:91,050,491-91,058,024（来自 NCBI）
▼ 说明
硫酸角质素蛋白聚糖（KSPGs）是富含亮氨酸的小蛋白聚糖（SLRP）家族的成员。KSPGs，特别是keratocan、光大豆（600616）和mimecan（602383），对角膜的透明度很重要（Funderburgh等人总结，1998）。
▼ 克隆与表达
Liu et al.（1998）分离了小鼠角化细胞cDNA和基因组DNA。小鼠角化蛋白cDNA预测含有351个氨基酸的多肽，其中含有保守的中央富含亮氨酸的重复区域。对小鼠组织的 Northern 印迹分析表明，角化蛋白在整个发育过程中在眼睛中选择性表达。原位杂交证明角蛋白聚糖在神经嵴发育早期表达，随后在角膜基质细胞中表达。
Tasheva等人（1999）分离了人类keratocan基因的cDNA并鉴定了其基因组结构。从第二个外显子开始的开放阅读码组编码 352 个氨基酸的蛋白质。角蛋白聚糖的氨基酸序列在哺乳动物物种之间显示出高度的同一性。角化蛋白之间的这种进化保守性以及角膜中 KERA 基因的限制性表达表明该分子可能对于发展和维持角膜透明度很重要。
▼ 基因结构
Tasheva等人（1999）证明人类keratocan基因分布在7.65 kb的DNA上并包含3个外显子。
▼ 测绘
Funderburgh et al.（1998）将小鼠角化蛋白基因定位到远端小鼠染色体10，与光蛋白葡萄糖基因密切相关。Tasheva等（2000）通过荧光原位杂交将人类keratocan基因定位于12q22。Pellegata et al.（2000）孤立克隆了人类KERA基因，并将其定位到12q。
▼ 分子遗传学
Pellegata et al.（2000）在47名隐性角膜平坦患者（CNA2；CNA2）中发现了KERA突变。217300）。46 名芬兰患者为创始人错义突变（603288.0001）纯合子，1 名美国患者为导致 KERA 蛋白过早终止密码子截短的突变纯合子（603288.0002）。CNA1 患者（121400）中未发现 KERA 突变。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 角膜平面 2
凯拉，ASN247SER
46 名芬兰常染色体隐性遗传性扁平角膜患者（CNA2；217300），Pellegata 等人（2000）发现 A 到 G 转变的纯合性，导致 KERA 基因（N247S）的密码子 247（N247S）处天冬酰胺到丝氨酸的取代。这种氨基酸取代影响 LRR 共有基序中的 N 残基，这是整个 SLRP 家族中 LRR 基序中最高度保守的氨基酸。这一结果与所有芬兰 CNA2 患者都有一个遗传自共同祖先的单一突变的假设相一致。CEPH 家庭的 154 名祖父母均未携带突变等位基因，来自芬兰南部的 121 名匿名献血者也不携带该突变等位基因。Pellegata 等人（2000）在来自芬兰东北部（大多数 CNA2 患者的发源地）的献血者中发现了 2 个人的突变等位基因杂合。126 例中有 2 例的携带者频率与基于疾病发病率的预期一致。
Sipila 和 Aula（2002）宣布为芬兰疾病遗传突变建立一个最新数据库，即芬兰人口中比世界其他地区更普遍的 30 多种单基因疾病。他们指出，芬兰的所有角膜扁平病例都存在 N247S 突变。
.0002 角膜平面 2
凯拉，GLN174TER
Pellegata 等人（2000）在一位中国血统的美国 CNA2（217300）患者中发现了外显子 2 中的纯合性 CAG-to-TAG 转换，导致 KERA 基因第 174 号密码子处的谷氨酰胺变为提前终止密码子（ Q174X）。这是在该基因的整个编码区和内含子-外显子边界中发现的唯一遗传变化。父母双方都是该突变的杂合子。父母是堂兄弟姐妹。
.0003 角膜平面 2
凯拉，THR215LYS
在一个角膜扁平（217300）与小眼球共分离的近亲家系中，Lehmann等人（2001）在KERA基因的密码子215处发现了C-A颠换，导致thr215-to-lys（T215K）取代在高度保守的富含亮氨酸的重复基序的开始处。结构模型预测，这种突变改变了角蛋白β片层阵列上这些基序之一的长度和位置。作者得出的结论是，正常的角膜功能取决于胶原原纤维的规则间距，而预测的 KERA 三级结构的改变是角膜平面表型的可能机制。
.0004 角膜平面 2
凯拉，ARG313TER
Khan等人（2004）在5名患有常染色体隐性遗传性扁平角膜的儿童（217300）中，他们是阿拉伯裔第一表亲父母的后代，Khan等人（2004）鉴定出KERA基因外显子3中937C-T转变的纯合性，导致精氨酸在密码子313（R131X）处变为提前终止密码子。由此产生的截短蛋白缺乏正常角质细胞高度保守的第十一个 LRR 基序。父母双方都是该突变的杂合子，而临床上未受影响的同胞中则不存在这种突变。
.0005 角膜平面 2
凯拉，ILE107ARG
一名 62 岁捷克斯洛伐克女性，患有常染色体隐性角膜扁平症（CNA2; 217300），Dudakova et al.（2014）鉴定了KERA基因中的复合杂合突变：c.320T-G颠换（c.320T-G, NM_007035.3），导致ile107-to-arg（I107R）取代，以及c.835C-T转变，导致arg279-to-ter（R279X）取代（603288.0006）。除了 CNA2 的典型特征外，患者的后角膜表面呈金属敲打状，前房深度减小，镜面显微镜下偶尔可见暗区。作者认为角膜变化可能是角膜平面表型的一部分，或者他们的患者也患有角膜点滴。
.0006 角膜平面 2
凯拉，ARG279TER
讨论 KERA 基因中的 c.835C-T 转变（c.835C-T, NM_007035.3），导致 arg279-to-ter（R279X） 取代，这种取代在一名患有平面角膜-2（CNA2; 217300），参见603288.0005和Dudakova等人（2014）。
