B- 和 T- 淋巴细胞衰减器；BTLA

B 和 T 淋巴细胞相关蛋白

HGNC 批准的基因符号：BTLA

细胞遗传学定位：3q13.2 基因组坐标（GRCh38）：3:112,463,966-112,499,624（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Watanabe et al.（2003）通过微阵列分析和筛选小鼠脾细胞和人T细胞cDNA文库，获得了编码BTLA的全长cDNA。预测的289个氨基酸的蛋白质包含一个信号肽、3个潜在的N联糖基化位点、一个可变型Ig结构域、一个跨膜区、以及一个带有GRB2（108355）相互作用位点的100个残基的胞内结构域和2个免疫受体基于酪氨酸的抑制基序（ITIM）。Watanabe et al.（2003）也鉴定出缺乏编码Ig结构域的外显子2的BTLA剪接变体。Northern 印迹分析显示在淋巴结和脾脏以及极化的 Th1 细胞中表达，但在 Th2 细胞中不表达。流式细胞术分析证明了跨膜蛋白的表面表达。免疫印迹分析显示 ITIM 中表达了一种可以在酪氨酸上磷酸化的糖基化蛋白。

▼ 基因功能

Watanabe et al.（2003）表明BTLA可以被诱导与SHP1（176883）和SHP2（176876）结合。功能分析表明，BTLA 可以适度抑制抗原诱导而非化学诱导的小鼠杂交瘤 T 细胞产生 IL2（147680）。FACS 分析确定 BTLA 与 B7H4（608162）相互作用，B7H4（608162）是一种具有信号肽和 2 个 Ig 样结构域以及随后的跨膜区域的蛋白质。Watanabe等（2003）提出BTLA是T淋巴细胞的抑制性受体，与CTLA4（123890）和PD1（600244）相似。

Sedy et al.（2005）没有获得BTLA与B7H4直接相互作用的证据。通过四聚体分析，他们发现BTLA的胞外Ig结构域与HVEM最膜远端富含半胱氨酸的结构域（TNFRSF14；602746）。流式细胞术和蛋白质印迹分析表明，HVEM 诱导 BTLA 酪氨酸磷酸化，并以 BTLA 依赖性方式抑制 T 细胞增殖。

通过对分泌蛋白库的表面等离振子共振分析，Gonzalez 等人（2005）将 HVEM 鉴定为 BTLA 的特异性、高亲和力辅助受体。HVEM结合LIGHT（TNFSF14；604520）在与BTLA结合的位点不同的位点上，并且3个蛋白可以形成三元复合物。HVEM 中的 BTLA 结合位点与单纯疱疹病毒糖蛋白 D 的结合位点重叠，表明 BTLA 可能与 HVEM 的第一个富含半胱氨酸的结构域相互作用。HVEM 与 BTLA 的结合抑制了 T 细胞增殖。Gonzalez et al.（2005）得出结论，HVEM 和 BTLA 形成抑制性共受体对。

▼ 基因结构

Watanabe等（2003）通过基因组序列分析确定BTLA含有5个外显子，跨度为33.1 kb。

▼ 动物模型

Watanabe et al.（2003）产生了 Btla 缺陷小鼠。与 Pd1 -/- 和 Ctla4 -/- T 细胞一样，Btla -/- T 细胞对某些有丝分裂原的增殖反应略有增强，表明 BTLA 具有抑制作用。缺乏 Btla 的小鼠也更容易患实验性自身免疫性脑脊髓炎。

Steinberg et al.（2008）将 Hvem -/- 或野生型小鼠的初始 Cd4（186940）阳性/Cd45rb（151460）高 T 细胞（去除了 Cd25（147730）阳性调节性 T 细胞）转移到 Rag 中（参见 179615） ） -/- 老鼠。他们发现初始野生型 T 细胞以及较小程度的 Hvem -/- T 细胞会诱发进行性疾病和结肠炎。然而，在同样缺乏 Hvem 的受体小鼠中，肠道炎症急剧加速，并伴随着 T 细胞细胞因子产生的增加。将初始 T 细胞转移到经抗 Btla 治疗的 Hvem -/- Rag -/- 受体中，可减少体外细胞因子的产生和体内结肠炎的发展。Steinberg et al.（2008）得出结论，HVEM可以作为受体通过结合LIGHT来增强免疫反应，作为配体通过结合BTLA来抑制免疫反应。