糖尿病，永久性新生儿，4；PNDM4
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明永久性新生儿糖尿病-4（PNDM4）是由染色体11p15上的INS（176730）基因杂合或纯合突变引起的。
▼ 说明
永久性新生儿糖尿病-4（PNDM4）的特点是由于出生后最初几个月诊断出的严重非自身免疫性胰岛素缺乏而导致慢性高血糖（Polak等人总结，2008）。
有关永久性新生儿糖尿病遗传异质性的讨论，请参见PNDM1（606176）。
▼ 临床特征
Stoy等（2007）报道INS基因突变的PNDM患者中位年龄为9周，通常伴有糖尿病酮症酸中毒或明显高血糖，没有β细胞自身抗体，从诊断开始就接受胰岛素治疗。测得的 C 肽值非常低或无法检测到，所有值均低于 200 pmol/L。
Edghill等（2008）报道INS突变携带者诊断PNDM的中位年龄为11周，患者要么表现为症状性高血糖（41%），要么表现为糖尿病酮症酸中毒（59%）。所有患者均接受胰岛素替代疗法。测量时未检测到自身抗体。出生体重下降（中位数为 2.7 公斤，相当于第六个百分位），与胰岛素分泌减少导致的子宫内生长迟缓一致。
Polak等（2008）指出，与K（ATP）通道即KCNJ11（600937）或ABCC8（600509）突变的患者相比，INS突变的PNDM患者出现糖尿病的时间较晚，且无相关症状。
Colombo 等人（2008）指出，在研究的 11 名早年（37 天至 4 岁）诊断为永久性糖尿病的患者中，有 9 名出生时体重接近正常，这一发现与 KCNJ11 患者的低出生体重明显不同突变；他们认为，INS 突变患者的 β 细胞不足可能主要发生在出生后，并指出观察到的产后 C 肽下降与由于蛋白毒性胰岛素原错误折叠而导致出生后无法维持 β 细胞质量的假设相一致是这些患者 PNDM 的主要原因。
Carmody等人（2015）研究了一名东南亚男婴，其出生时患有严重高血糖，此后需要皮下注射胰岛素，超声检查显示其胰腺结构正常，但未检测到C肽。
▼ 测绘
Stoy et al.（2007）研究了一个家庭，其中新生儿糖尿病为常染色体显性遗传，受影响的家庭成员的 KCNJ11（600937）和 ABCC8（600509）基因突变呈阴性。连锁分析将染色体 11p15 上的 INS 鉴定为候选基因。
▼ 遗传
Colombo等人（2008）研究的2个家系中，PNDM4的遗传模式符合常染色体显性遗传；在其他情况下，则证明是从头发生的。Carmody等人（2015）研究的PNDM4在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在患有常染色体显性新生儿糖尿病的第 3 代家庭中，KCNJ11 和 ABCC8 基因没有突变，Stoy 等人（2007）发现了 INS 基因（176730.0008）错义突变的杂合性。然后，作者对 83 名遗传原因不明的 PNDM 先证者的 INS 基因进行了测序，并在 15 个家族的 INS 基因中发现了 9 个额外的杂合错义突变（例如，参见 176730.0009-176730.0011）。
Edghill 等人（2008）对 1,044 名在婴儿期、儿童期和成年期诊断出的永久性糖尿病患者进行了 INS 基因筛查，并在 35 名 PNDM 先证者中鉴定出 16 种不同的杂合 INS 突变（参见例如 176730.0010-176730.0013），12 Stoy et al.（2007）之前曾报道过其中的情况。
Polak et al.（2008）分析了 38 名 PNDM 患者和 1 名非自身免疫性早期婴儿糖尿病患者的 INS 基因，这些患者的 GCK（138079）、KCNJ11 和 ABCC8 基因突变呈阴性，并鉴定了 3 种不同错义突变的杂合性在 4 个先证者的前胰岛素原分子的关键区域（见 176730.0010-176730.0012）中，诊断年龄和疾病进展存在显着差异。作者表示，在他们的队列中，INS 突变约占所有 PNDM 病例的 10%，
Colombo 等人（2008）在 9 名已知 KCNJ11 基因（600937）突变阴性的 PNDM 先证者中鉴定出 INS 基因 7 个不同突变的杂合性（参见例如 176730.0010）。HEK93 细胞中突变型胰岛素原的表达表明胰岛素蛋白折叠和分泌存在缺陷。
在一名东南亚近亲出生的 PNDM4 男婴中，全外显子组和 Sanger 测序结果显示 36 个已知单基因糖尿病相关基因（包括 INS）突变呈阴性，Carmody 等（2015）检测到深部纯合性。通过检查低覆盖度内含子区域来检测内含子 INS 变体（176730.0017）。该突变以杂合性的形式存在于他的父母和 1 个兄弟中，尽管他的母亲在 3 次怀孕期间都需要胰岛素来治疗妊娠期糖尿病，但他们都没有患有糖尿病。此外，先证者的外祖母为突变杂合子，在45岁时患上胰岛素需要型糖尿病，而母亲的阿姨和叔叔由于无法获得DNA，被诊断为胰岛素需要型糖尿病。分别为28岁和36岁。非糖尿病的祖母也携带这种突变。作者注意到 20% 至 30% 的新生儿单基因糖尿病病例没有已知的病因，因此认为深层非编码区域内的突变可能是原因。
▼ 命名法
Colombo et al.（2008）提出，由于INS基因突变的个体可能在6月龄以上就出现糖尿病，并且除了不存在1型糖尿病自身抗体外，无法与1型糖尿病患者区分开来，因此术语PNDM应被“婴儿单基因糖尿病（MDI）”取代，这是一个广泛的定义，包括任何形式的糖尿病，无论是永久性的还是暂时性的，在生命的最初几年内发病并由单一基因缺陷引起。
