耳聋，常染色体显性遗传 36；DFNA36
有证据表明常染色体显性耳聋-36（DFNA36）是由跨膜耳蜗表达基因-1（TMC1；606706）在染色体 9q21 上。
另见常染色体隐性耳聋，称为DFNB7或DFNB11（600974），是由同一基因突变引起的。
▼ 临床特征
Kurima等人（2002）确定了一个北美大家族分离的常染色体显性非综合征性双侧对称性感音神经性听力损失，该家族从5至10岁时开始，并在10至15年内迅速发展为严重耳聋。受影响的个体在其发育史、病史或体检中没有发现前庭缺陷的证据。
Kitajiri等人（2007）报道了一个北美白种人家族患有常染色体显性遗传性非综合征性进行性舌后感音神经性听力损失。这个家庭的听力损失始于生命的第二个十年，最初影响高频，到第四个或第五个十年发展为所有频率的严重耳聋。
赵等人（2014）报告了一个6代中国大家庭在5至28岁之间出现语后、双侧进行性听力损失。听力损失似乎在发病时以轻度或中度水平影响高频，随后出现低频听力损失。耳聋最终发展到严重程度，听力图呈扁平状。还出现了耳鸣。
Nishio 和 Usami（2022）在 15 名患有 DFNA36 的日本患者中发现，听力损失的严重程度根据患者年龄的不同从中度到重度不等。大多数患者报告说，他们的听力损失是进行性的，并且大多数还伴有耳鸣。只有 2 名患者报告出现眩晕。1 个家庭的 3 名 TMC1 致病性变异杂合子成员在 9 岁、11 岁和 13 岁时听力正常；携带相同变异的家庭中的其他人在 33 岁、35 岁和 61 岁时出现严重听力损失。较高频率下的听力水平比较低频率下的听力水平恶化得更快。
▼ 遗传
赵等（2014）报道的听力损失家族遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
在一个患有常染色体显性听力损失的北美大家庭中，Kurima 等人（2002）发现了与跨越先前在染色体 9q13-q21 上绘制的 DFNB7/B11 间隔的标记的联系。该基因座被指定为 DFNA36。
▼ 分子遗传学
Kurima等人（2002）在北美一个患有常染色体显性听力损失的大家庭的受影响成员中发现了TMC1基因的杂合突变（D572N；606706.0001）。此外，在 10 个常染色体隐性遗传性耳聋 DFNB7/B11 家族中发现了致病性 TMC1 突变。
Kitajiri等人（2007）在一个患有常染色体显性遗传性非综合征性舌后进行性感觉神经性听力损失的北美白人家系中发现了染色体9q13-q21上的DFNA36位点的连锁；TMC1基因分析发现杂合性错义突变（D572H；606706.0004）。Kitajiri等人（2007）发现，与之前报道的D572N突变家族相比，该家族在所有刺激频率下听力损失的进展速度较慢，这表明可能存在基因型/表型相关性。
在一个患有DFNA36的6代中国大家族的受影响成员中，Zhao等人（2014）在TMC1基因中发现了一个杂合错义突变（M418K；606706.0007）。该替换与 Bth 小鼠中的 M412K 突变同源（参见动物模型）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。
Nishio和Usami（2022）从大约12,000名日本非综合征性感音神经性听力损失患者的队列中鉴定出15名具有常染色体显性遗传和TMC1变异的先证者，DFNA36的患病率为0.61%（15/2462）。在11个与DFNA36无关的家族中发现的最常见的变异是TMC1基因的杂合错义突变（D543N；606706.0008）。所有 11 个家族中都存在相同的单倍型，表明该变异是作为创始人突变而发生的。
▼ 异质性
Hilgert et al.（2008）报道了一个患有常染色体显性遗传性非综合征性听力损失的危地马拉家庭。中频听力障碍始于生命的第一个十年，并逐渐影响所有频率。频率越高，进展速度越快，导致几十年后听力图向下倾斜。全基因组连锁分析显示与 9q 上的 DFNA36 位点连锁，最大 Lod 得分为 4.44。然而，TMC1 基因中没有发现致病性突变。相反，在染色体 9q12-q13 上的 TJP2 基因（607709）中发现了一个假定的 asp924-to-val（D924V）变异体。该变体在 207 个对照样品中未发现，位于保守残基中，通过生物信息学分析预计稳定性会降低。在另外 26 个隔离耳聋的小家庭中没有发现其他 TJP2 突变。Hilgert et al.（2008）指出，TJP2 中的 D924V 变异不能最终证明是危地马拉家族耳聋的原因，并表明该家族可能确实在 TMC1 基因编码区之外发生了突变，或者在该区域的另一个基因中。
▼ 动物模型
在小鼠聋突变体“Beethoven”（Bth）中，Vreugde et al.（2002）在Tmc1基因中发现了met412-to-lys（M412K）错义突变；因此，Bth 是常染色体显性遗传 DFNA36 的模型。同样，对应到小鼠染色体19的隐性耳聋突变“dn”是由TMC1基因突变引起的深度先天性耳聋模型DFNB7/DFNB11（600974）。
Shibata 等人（2016）发现，在 Bth 小鼠耳蜗内注射病毒载体携带的人工 microRNA，可减缓听力损失的进展长达 35 周。初步研究表明，所选的microRNA选择性抑制了显性的功能获得性突变体M412K等位基因，该等位基因与人类M418K（606706.0007）同源。与未治疗的小鼠相比，治疗的小鼠毛细胞存活率也有所提高。研究结果证明，RNA 干扰介导的内源性耳聋等位基因抑制可在耳蜗损伤发生之前减缓常染色体显性听力损失的进展。
