网钙结合蛋白 3; RCN3

HGNC 批准基因符号：RCN3

细胞遗传学定位：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:49,528,003-49,543,633（来自 NCBI）

▼ 说明

RCN3是多个EF手Ca（2+）结合蛋白的CREC家族的成员（Tsuji et al., 2006）。RCN3参与围产期肺成熟和新生儿呼吸适应（Jin et al., 2016），以及肺损伤重塑的调节（Jin et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

Tsuji et al.（2006）鉴定出人类RCN3。预测的 320 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 35 kD。它包含一个信号序列、5个RxxR基序、6个Ca（2+）结合EF手基序和一个C端内质网（ER）检索信号（HDEL）。RxxR基序代表枯草杆菌蛋白酶样前蛋白转化酶（SPCs）的靶序列，如PACE4（PCSK6；167405）。RT-PCR 分析表明，RCN3 在多种人类细胞类型中普遍表达。GH4C1 大鼠垂体细胞的分级分离和免疫荧光分析表明，大鼠 Rcn3 是一种 ER 驻留蛋白。

▼ 测绘

Gross（2020）根据RCN3序列（GenBank AF183423）与基因组序列（GRCh38）的比对，将RCN3基因定位到染色体19q13.33。

▼ 基因功能

Tsuji等人（2006）利用蛋白质组学方法表明，由于其半衰期的延长，大鼠Rcn3选择性地在表达Pace4蛋白抑制剂的GH4C1细胞中积累。COS-7 细胞中的共表达分析表明，Rcn3 在生物合成过程中与 Pace4 前体短暂相互作用，并促进其加工成 Pace4 和分泌。

Martinez-Martinez等人（2017）利用蛋白质组学方法，确定RCN3是促纤维化药物醛固酮（Aldo）、GAL3（LGALS3）下调的靶点；153619）、CT1（CTF1；600435）在人心脏成纤维细胞中。相比之下，用重组RCN3处理人心脏成纤维细胞可发挥抗纤维化作用，并阻断Aldo、GAL3和CT1的促纤维化作用，因为RCN3通过AKT（AKT1；AKT1; 164730）磷酸化。人心脏成纤维细胞中 RCN3 的过度表达证实了胶原表达的这种负调节。此外，RCN3 还可阻断另一种促纤维化刺激物血管紧张素 II（106150）在人心脏成纤维细胞中诱导的胶原表达增加。

▼ 动物模型

Jin等（2016）发现Rcn3+/-小鼠发育至成年且与野生型小鼠没有区别，而Rcn-/-小鼠表现出新生儿致死性。新生 Rcn3 -/- 小鼠最初表现出正常的大体形态，但它们很快出现异常的胎肺形态发生和新生儿呼吸衰竭。Rcn -/- 小鼠肺泡发生过程中，祖细胞正常增殖并分化为 I 型和 II 型肺泡上皮细胞（AEC），但 Rcn3 缺失严重损害了 II 型 AEC 的成熟。进一步的分析表明，Rcn3 缺乏会扰乱表面活性剂稳态，因为 Rcn3 的缺失会破坏表面活性剂磷脂和表面活性剂蛋白的合成和分泌。

Jin等人（2018）利用免疫印迹分析发现，在博莱霉素治疗诱导的小鼠肺纤维化过程中，肺泡上皮中Rcn3表达增加。成年小鼠 AEC II 特异性删除 Rcn3 不会导致肺结构或功能异常，但会加剧博来霉素诱导的肺纤维化。Rcn3 缺陷小鼠的肺部对博莱霉素治疗的反应增强了炎症、ER 应激和 AEC II 细胞凋亡。AEC 的敲低分析进一步证实，Rcn3 缺陷导致易受伤害的 AEC II 群体对 ER 应激诱导剂高度敏感，这可能使肺细胞凋亡增加并失调肺损伤重塑。此外，AEC 中的 Rcn3 缺陷会损害伤口愈合能力，但不会改变促纤维化细胞因子的表达、上皮细胞增殖或上皮间质转化过程。