免疫缺陷35; IMD35

酪氨酸激酶 2 缺乏症
TYK2 缺乏症

伴有非典型分枝杆菌病的高 IgE 综合征，常染色体隐性遗传

常染色体隐性非典型分枝杆菌病 HIES

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明immunodeficiency-35（IMD35）是由染色体19p13上的TYK2基因（176941）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

免疫缺陷35（IMD35）是一种常染色体隐性遗传的原发性免疫缺陷，其特征是接种卡介苗后对局部或播散性分枝杆菌感染的易感性增加。一些患者可能对其他细胞内生物体感染和/或病毒感染的易感性增加。未观察到真菌感染。实验室研究显示免疫细胞水平正常，但特定免疫通路中的信号传导存在缺陷（Kreins 等人总结，2015）。

▼ 临床特征

Minegishi 等人（2006）描述了一名 22 岁日本男性，临床诊断患有常染色体隐性遗传性高 IgE 综合征（HIES）（见 243700），这是一种原发性免疫缺陷，特征是反复出现皮肤脓肿、肺炎和血清 IgE 高度升高。患者有多种微生物易感史，包括病毒、真菌、分枝杆菌等。他在 22 个月大时曾出现过一次卡介苗（BCG）感染，并在 15 岁时患过非伤寒沙门氏菌胃肠炎。患者的天然致命物、B和T细胞数量正常，但患者的细胞在多个细胞因子信号通路上表现出缺陷。患者的父母是近亲结婚，提示患有隐性遗传性疾病。

Woellner et al.（2007）注意到Megishi et al.（2006）报道的TYK2缺陷患者具有常染色体隐性遗传HIES非典型的临床特征，包括卡介苗淋巴结炎和非伤寒沙门氏菌感染。他们认为 TYK2 缺陷在临床上与常染色体隐性遗传 HIES 不同。作为回应，Megishi et al.（2007）提出，TYK2缺陷被归类为一种具有常染色体隐性HIES特征和对分枝杆菌疾病易感性特征的疾病实体（参见209950）。

Kilic等人（2012）报道了一名近亲结婚的土耳其男孩，他在婴儿期就出现了播散性卡介苗感染。实验室研究显示血清 IgE 轻度升高。他在 8 岁时患上神经布鲁氏菌病，造成永久性神经系统后遗症，随后在 11 岁时患上带状疱疹。他没有过敏症、哮喘或皮肤真菌感染。Kilic等人（2012）指出，该患者的表型与Megishi等人（2006）报道的患者的表型有重叠但略有不同。

Kreins et al.（2015）报告了来自4个无关家庭的6名IMD35患者。这些患者来自不同国家，包括摩洛哥、伊朗和阿根廷。所有患者均接受了卡介苗疫苗接种，除一名患者外，所有患者均对疫苗接种产生了不同的全身反应。一名患者在出生时接种疫苗后 13 岁时出现播散性肺外结核，而其他患者在婴儿期接种疫苗后不久就出现局限性 BCG 淋巴结肿大。一名患者从未对卡介苗疫苗表现出不良反应，但出现了与无菌性疱疹性脑膜炎相关的播散性皮肤疱疹病变。另一名患者患有复发性中耳炎和尿路感染，以及哮喘和湿疹，但 15 岁时仍然活着。没有患者有化脓性感染（包括葡萄球菌感染）或真菌感染（包括皮肤粘膜念珠菌病）的记录。实验室研究显示 T 淋巴细胞水平正常，但详细的免疫学检查显示对 IL12（见 161560）和 α/β-干扰素（IFNA1, 147660 和 IFNB1, 147640）的反应受损，但并未消除，这是分枝杆菌和病毒感染的原因，分别以及γ-干扰素（IFNG；147570）对 IL12 刺激的反应，这也可能解释了对细胞内细菌的敏感性。循环 IL17+ T 细胞水平正常，对 IL23（见 605580）的反应也受损，这可能是皮肤粘膜念珠菌病缺乏的原因，对 IL10（124092）的反应也受损，但没有明显的临床后果。多次测定血清 IgE 水平，但这 6 名患者以及 Kilic 等人（2012）报告的患者从未升高。这7例患者对IL6的反应均正常（147620）；只有Megishi等人（2006）报道的HIES患者的IL6反应受损，该反应与TYK2无关，表明该患者可能存在导致HIES的不同分子缺陷。Kreins et al.（2015）得出结论，IL6 反应受损和 HIES 并不是 TYK2 缺陷的内在特征。

Fuchs等人（2016）报道了一名库尔德血统近亲父母所生的8岁男孩，IMD35。直到 5 岁时，他一直反复发作伴有支气管周围浸润的严重阻塞性支气管肺炎。5岁时，他出现自发性十二指肠穿孔并继发腹壁脓肿，后来又出现肛周脓肿。他5岁时出现面部湿疹。他对 MMR 活疫苗和水痘疫苗的耐受性没有问题，而且在 8 岁时，他没有出现明显的病毒或分枝杆菌感染。除了 IgE 水平明显升高外，基本免疫检查均正常。

Lv等人（2022）报道了5名无亲属关系的中国IMD35患者，其中一名（患者2）先前由Wu等人（2020）报道。患者1为2岁男童，自3个月起有化脓性脑膜炎、反复肺炎、口腔炎、口周疱疹、鹅口疮病史。患者2是一名3岁男孩，自2岁起就有反复呼吸道感染病史，并有湿疹病史。患者3是一名10岁女孩，患有反复呼吸道感染。患者4是一名5岁儿童，有复发性化脓性中耳炎、肺炎和湿疹病史。5号患者是一名5岁男孩，有反复肺炎、湿疹和甲状腺功能减退病史。3 名患者有 IgE 升高史，1 名患者 IgE 轻度升高，1 名患者 IgE 水平正常。这些患者具有异质性细胞缺陷，包括对α-、β-和γ-干扰素以及白细胞介素6、10、12和23等细胞因子的不同反应，以及不同的临床表型。Lv et al.（2022）得出结论，TYK2 的功能是协调多种细胞因子信号通路，从而导致不同的临床免疫学表现。

张等人（2022）在一个由 112 名因 COVID-19 肺炎住院的 16 岁以下儿童组成的国际队列中使用全外显子组和全基因组测序，确定了 3 名不相关的患者（P2-4），全部出生于土耳其近亲父母，IMD35。一名患者（P2），一名 2 岁女孩，因中度 COVID-19 肺炎住院，但不需要氧疗。另外 2 名患者（P3 和 P4），分别为 4 岁和 9 岁男孩，因危重 COVID-19 肺炎入住重症监护室，需要高流量氧疗。P2此前曾因新生儿期败血症和接种水痘（VZV）疫苗后因水痘住院。她还曾在5个月前因发烧和呼吸困难两次住进重症监护室，并在11个月时被诊断出患有川崎病（见611775）。P3 和 P4 之前均未对 MMR 疫苗接种产生不良反应。P3 在新生儿期因败血症住院，并在 3 岁时因流感肺炎住进重症监护室，而 P4 则患有复发性支气管炎，需要入院并接受吸入治疗。为了检查该变异的外显率，作者对这些患者的家庭成员进行了桑格测序，并鉴定了 P3 的一名 3 岁妹妹具有相同的基因型。她有需要插管和通气的危重流感肺炎病史以及播散性水痘病史，但并未感染 SARS-CoV-2；因此，尽管数据有限，但没有证据表明外显率不完全。

▼ 遗传

Minegishi et al.（2006）和Kilic et al.（2012）报道的IMD35在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Minegishi 等人（2006）在患有常染色体隐性遗传性高 IgE 综合征和非典型分枝杆菌病的患者中，鉴定出 TYK2 基因（176941.0001）第 550 位核苷酸处的 GCTT 纯合缺失，导致氨基酸处的蛋白质发生移​​码和过早终止。酸90。免疫印迹分析检测到患者的T细胞中没有TYK2蛋白。患者的父母均身体健康，均为 TYK2 突变杂合子。将野生型 TYK2 引入患者的 T 细胞可以挽救细胞因子信号传导缺陷。

由于Megishi等（2006）报道的患者具有常染色体隐性遗传HIES的一些特征，Woellner等（2007）分析了15个常染色体隐性HIES家系的TYK2基因。5 个家族中受影响的个体在 TYK2 基因 1 Mb 范围内的标记是纯合的。这 5 个家庭中的 4 个家庭至少有 1 个未受影响的孩子，并且这 4 个家庭中的 3 个家庭的基因型数据与 TYK2 连锁一致。然而，Woellner et al.（2007）未能在这5个家系的患者中鉴定出TYK2外显子编码区和邻近内含子序列的突变。作者得出结论，TYK2 缺陷在遗传上与常染色体隐性遗传 HIES 不同。在回应中，Megishi 等人（2007）指出，对外显子编码区和相邻内含子序列的分析不足以识别所有遗传改变。他们建议需要进一步分析以排除 TYK2 缺陷是这些患者常染色体隐性遗传 HIES 的原因。

Kilic等人（2012）在一名近亲结婚的土耳其男性中鉴定出IMD35，其TYK2基因（176941.0002）存在纯合性截短突变，导致功能完全丧失。Kilic et al.（2012）提出，TYK2的缺乏会导致IL12（参见161560）信号传导缺陷和γ-干扰素（IFNG；IFNG；147570）。

Kreins et al.（2015）在来自4个无关家族的6名IMD35患者中鉴定出TYK2基因4个不同的纯合截短突变（176941.0003-176941.0006）。这些突变是通过全外显子组测序或靶向下一代测序发现的，与家族中的疾病分开。患者细胞的蛋白质印迹分析显示未检测到 TYK2 蛋白，这与功能完全丧失一致。对患者细胞的详细研究表明，几种 TYK2 相关的免疫信号通路受损。

Lv等人（2022）在5名无血缘关系的中国IMD35儿童中鉴定出TYK2基因纯合或复合杂合突变（参见例如176941.0005；176941.0008-176941.0011）。这些突变是通过全外显子组测序或靶向下一代测序来鉴定的。

Fuchs等人（2016）在一名库尔德裔近亲父母所生的8岁IMD35男孩中发现了TYK2基因纯合移码突变（P216RfsX14；176941.0012）。mRNA水平和蛋白质表达的研究表明，mRNA水平降低，蛋白质表达丧失，从而完全消除了IFN-α介导的抗病毒反应。

张等人（2022）在一个由 112 名因 COVID-19 肺炎住院的 16 岁以下儿童组成的国际队列中使用全外显子组和全基因组测序，发现了 3 名无关的患者，他们都是土耳其近亲父母所生， Fuchs等人（2016）报道的TYK2中P216RfsX14突变的纯合性。在 1,224 名患有良性 SARS-CoV-2 感染但未患肺炎的儿童和成人的对照人群中，未发现 TYK2 致病变异。作者指出，大约 10% 的儿童因 COVID-19 肺炎住院治疗可能是由于 I 型 IFN 免疫力的隐性缺陷所致。