盐诱导激酶 1；SIK1
SNF1 样激酶；SNF1LK
MSK, 小鼠, 同源物
HGNC 批准的基因符号：SIK1
细胞遗传学定位：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:43,414,483-43,427,131（来自 NCBI）
▼ 说明
SIK1 基因编码 AMP 激酶亚家族的一个成员，该亚家族在涉及基因表达核调节的信号转导途径中发挥作用（Hansen 等人总结，2015）。
▼ 克隆与表达
在果蝇和线虫中，由受体蛋白酪氨酸激酶激活启动的信号转导途径可以介导发育命运决定。为了研究哺乳动物胚胎发生过程中是否使用了类似的机制，Ruiz et al.（1994）在小鼠心脏发育过程中寻找表达的蛋白激酶。他们使用基于 RT-PCR 的方法从性交后 8.5 天（dpc）的心脏组织获得的 cDNA 中扩增蛋白激酶特异性产物，鉴定出 2 种新的 PCR 产物。其中一个名为 Hek2，编码人类 HEK2（601839）的 EGFR 直系同源物，HEK2 是 eph 受体蛋白酪氨酸激酶基因家族的成员。另一种称为 msk（心肌 Snf1 样激酶），编码一种与酵母蛋白 Snf1 最相似的推定蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，参与对营养应激的反应。Msk mRNA 表达仅限于 7.75 至 8.5 dpc 发育心脏中的心肌细胞及其祖细胞。随后，msk mRNA 表达迅速下调。
▼ 基因功能
组蛋白的修饰是基因表达调控的重要因素。Lo等（2001）从酿酒酵母中纯化出组蛋白H3（见142780）丝氨酸10激酶复合物，并鉴定其催化子单元为Snf1。SNF1/AMPK 激酶家族在保守的信号转导途径中发挥作用。Lo et al.（2001）表明，Snf1 和乙酰转移酶 Gcn5（602301）在专性序列中发挥作用，通过修饰组蛋白 H3 的丝氨酸 10 和赖氨酸 14 来增强 Ino1 的转录。因此，磷酸化和乙酰化通过激酶/乙酰转移酶对的启动子特异性调节靶向相同的组蛋白，支持基因调节模型，其中转录由组蛋白修饰的协调模式控制。
Stephenson等人（2004）发现，表达可诱导的人SNF1LK激酶结构域的中国仓鼠卵巢细胞不会分裂，但会进行额外的复制轮次以产生8N和16N细胞。这些发现表明 SNF1LK 在 G2/M 调节中发挥作用。
Berdeaux et al.（2007）发现，在肌肉中表达显性失活形式的Creb（123810）（A-Creb）的转基因小鼠表现出营养不良表型，伴有广泛的纤维坏死和Mef2（见600660）活性降低。II类HDAC（见HDAC5；605315）由于 Sik1（作为 II 类 HDAC 激酶发挥作用的 Creb 靶基因）水平降低，A-Creb 肌纤维中的磷酸化降低。通过 Sik1 或小分子抑制剂的表达抑制 II 类 HDAC 活性可改善肌肉中表达 A-Creb 的小鼠的营养不良表型，表明 SIK1-HDAC 通路在调节肌肉功能中发挥作用。
细胞内钠浓度的生理增加与钠/钾 ATP 酶活性的平行增加有关（参见 ATP1A1；182310）在质膜上。Sjostrom等人（2007）发现，完整哺乳动物细胞中细胞内钠的增加触发了以SIK1为核心的细胞内信号网络的钠依赖性激活。SIK1 通过 thr322 上的磷酸化被激活，SIK1 的激活导致钠/钾 ATPase α 子单元去磷酸化，从而增加其催化活性。
▼ 测绘
Hattori等（2000）通过序列分析，将人类SNF1LK基因定位到染色体21q22.3。
▼ 分子遗传学
6名无血缘关系的儿童患有发育性和癫痫性脑病-30（DEE30；616341），Hansen et al.（2015）在SIK1基因中鉴定了6种不同的从头杂合突变，3种错义和3种截短（参见例如605705.0001-605705.0005）。体外功能表达研究表明，所有鉴定的突变蛋白，甚至是截短的蛋白，都保留了自身磷酸化活性以及磷酸化 HDAC5 片段的能力。HEK293 细胞的研究表明，错义突变蛋白具有与野生型相似的正常点状核定位，而截短蛋白在细胞核和细胞质中具有更广泛的定位模式，并且与野生型相比稳定性更高。
Proschel et al.（2017）发现截断DEE30引起的SIK1突变会破坏MEF2C（600662）的转录和蛋白表达。SIK1突变还降低了ARC（612461）和其他突触活性反应元件基因的表达。然而，SIK1突变并不影响SIK1磷酸化HDAC5的能力，也不影响TORC1（CRTC1;）607536）或CREB1蛋白水平或CREB1转录活性。此外，SIK1突变与人类胎儿神经元的异常神经元形态有关。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 发育性和癫痫性脑病 30
SIK1、PRO287THR
一名患有发育性癫痫性脑病-30（DEE30；616341），Hansen et al.（2015）在SIK1基因中发现了一个从头杂合的c.895C-A颠换（c.895C-A, NM_173354.3），导致pro287到thr（P287T）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在外显子组变异服务器（EVS6500）或外显子组聚合联盟数据库中未发现。HEK293 细胞研究表明，P287T 突变蛋白具有正常的点状核定位，与野生型相似。该患者在出生后几天内出现肌阵挛发作，并在 10 个月大时死亡。
.0002 发育性和癫痫性脑病 30
SIK1、GLU347TER
一名患有发育性癫痫性脑病-30（DEE30；DEE30；616341），Hansen et al.（2015）在SIK1基因中鉴定出一个从头杂合的c.1039G-T颠换（c.1039G-T, NM_173354.3），导致glu347-to-ter（E347X）取代。在外显子组变异服务器（EVS6500）或外显子组聚合联盟数据库中未发现该突变。将突变转染至 HEK293 细胞中表明，与野生型相比，突变型截短蛋白的稳定性有所提高，但在细胞核和细胞质中的定位也更广泛。患者死后脑组织显示，突变截短蛋白仅在神经元细胞质中占主导地位，表明核定位受损。该患者出生后不久就出现肌阵挛发作，并在 3 个月大时死亡。
.0003 发育性和癫痫性脑病 30
SIK1、GLN614TER
一名 15 岁女孩（IS13-013）患有发育性癫痫性脑病-30（DEE30；616341），Hansen et al.（2015）在SIK1基因中鉴定出一个从头杂合的c.1840C-T转换（c.1840C-T, NM_173354.3），导致gln614-to-ter（Q614X）取代。在外显子组变异服务器（EVS6500）或外显子组聚合联盟数据库中未发现该突变。将突变转染至 HEK293 细胞中表明，与野生型相比，突变型截短蛋白的稳定性有所提高，但在细胞核和细胞质中的定位也更广泛。患者在 4 个月大时出现婴儿痉挛症，整体发育严重受损。
.0004 发育性和癫痫性脑病 30
SIK1、GLN633TER
一名8岁女孩（IS09-018）患有发育性癫痫性脑病-30（DEE30；616341），Hansen et al.（2015）在SIK1基因中鉴定出一个从头杂合的c.1897C-T转变（c.1897C-T, NM_173354.3），导致gln633-to-ter（Q633X）取代。在外显子组变异服务器（EVS6500）或外显子组聚合联盟数据库中未发现该突变。将突变转染至 HEK293 细胞中表明，与野生型相比，突变型截短蛋白的稳定性有所提高，但在细胞核和细胞质中的定位也更广泛。患者在 2 个月大时出现癫痫发作，整体发育严重受损，无法言语且无法行走。
.0005 发育性和癫痫性脑病 30
SIK1、GLY636SER
一名10岁女孩（LR05-086）患有发育性癫痫性脑病-30（DEE30；616341），Hansen et al.（2015）在SIK1基因中鉴定出一个从头杂合的c.1906G-A转换（c.1906G-A, NM_173354.3），导致gly636到ser（G636S）的取代。在外显子组变异服务器（EVS6500）或外显子组聚合联盟数据库中未发现该突变。HEK293 细胞研究表明，G636S 突变蛋白具有正常的点状核定位，与野生型相似。患者出生后不久就出现肌阵挛性抽搐和强直性癫痫发作。脑电图符合大田原综合征。她的发育严重受损，无法言语，也很少有自发动作。
