成纤维细胞生长因子 17; FGF17
HGNC 批准基因符号：FGF17
细胞遗传学定位：8p21.3 基因组坐标（GRCh38）：8:22,039,672-22,048,809（来自 NCBI）
▼ 说明
成纤维细胞生长因子（FGF），例如 FGF17，是包含大约 120 个氨基酸的保守核心的生长因子和癌基因。单个FGF在胚胎发育、细胞生长、形态发生、组织修复、炎症、血管生成以及肿瘤生长和侵袭中发挥着重要作用（Hoshikawa et al., 1998）。
▼ 克隆与表达
Hoshikawa 等人（1998）分离了编码 FGF 家族新成员 FGF17 的人类、小鼠和大鼠 cDNA。推导的216个氨基酸的人FGF17蛋白与小鼠和大鼠Fgf17蛋白具有98.6%的一致性，两者是相同的。在已知的FGF家族成员中，FGF17蛋白与FGF8（600483）最为相似。FGF17在其N末端含有典型的疏水信号序列，作者证明重组大鼠Fgf17可以被High Five昆虫细胞高效分泌。对大鼠成年组织的 PCR 分析检测到所有检查组织中 Fgf17 的表达。在大鼠 14.5 天胚胎中，原位杂交显示 Fgf17 在大脑的小脑峡部和隔膜神经上皮中表达最高。
Krejci et al.（2007）利用RT-PCR检测了20至28周妊娠胎儿股骨生长板软骨中多种FGF基因的表达；然而，仅FGF1（131220）、FGF2（134920）、FGF17和FGF19（603891）蛋白以可检测水平表达。免疫组织化学分析显示 FGF17 和 FGF19 在整个生长板中均匀表达。相比之下，FGF1仅在增殖区和肥大区表达，FGF2仅在增殖区和静止区表达。
为了将FGF17与GnRH（参见152760）生物学联系起来，Miroui等人（2013）在胚胎第10.5天（即GnRH神经元命运规范发生时）检查了小鼠胚胎鼻腔中Fgf17的表达。Fgf17 在已知 Fgf8 高表达的区域中强烈表达：连合板、中脑-后脑连接处和内侧嗅板，其中 GnRH 神经元出现。Miraoui et al.（2013）指出，Fgf8亚效型小鼠中几乎没有任何Fgf17表达，这表明FGF17应被视为FGF8同表达组的成员。
▼ 基因功能
Sun et al.（2000）利用Cre/loxP系统发现Fgf9（600921）和Fgf17表达的维持依赖于Shh（600725），而Fgf8表达则不然。Sun等人（2000）开发了一个模型，其中在顶外胚层脊中表达的单个Fgf对于维持Shh表达来说不是唯一必要的，而是2个或多个顶外胚层脊Fgfs的组合活性在与Shh的正反馈循环中起作用来控制肢体的发育。
Krejci 等人（2007）表明，FGF1、FGF2 和 FGF17（而非 FGF19）在人胎儿软骨细胞原代培养物中引发 ERK（参见 601795）报告基因的有效激活。FGF1、FGF2和FGF17（但不是FGF19）也抑制表达FGFR3（134934）的大鼠软骨肉瘤软骨细胞的增殖。
Mariani et al.（2008）证明，缺乏Fgf4（164980）、Fgf9和Fgf17的小鼠肢体具有正常的骨骼模式，表明顶外胚层脊成纤维细胞生长因子（AER-FGFs）中的Fgf8（600483）足以维持正常肢体形成。Fgf8 单独失活会导致轻微的骨骼表型；然而，当Mariani等人（2008）也去除了其他AER-FGF基因的不同组合时，他们获得了意想不到的严重程度不断增加的骨骼表型，反映了每个FGF对总AER-FGF信号的贡献。对复合突变肢芽的分析表明，除了维持细胞存活外，AER-FGF 在早期肢芽发育过程中调节近远端模式基因表达，提供了 AER-FGF 功能指定远端结构域的遗传证据，并挑战了长期存在的假设 AER-FGF 信号对于肢体模式是允许的而不是指导性的。Mariani 等人（2008）还开发了近端-远端模式的 2 信号模型来解释早期规范。
▼ 分子遗传学
3名无血缘关系的先天性低促性腺激素性性腺功能减退症个体（HH20；Miraoui et al.（2013）鉴定了FGF17基因（603725.0001-603725.0003）错义突变的杂合性。3名先证者中有1人属于一个10代法裔加拿大大家族，患有嗅觉缺失和腭裂（见HH2, 147950），其中Tornberg et al.（2011）发现FGFR1（136350.0025）和FGFR1（136350.0025）均存在错义突变。 HS6ST1（604846.0002）基因；Miraoui et al.（2013）也在该先证者的另一个FGF网络基因FLRT3中发现了2个错义突变（604808.0001和604808.0002）。Miraoui et al.（2013）得出结论，编码FGF通路成分的基因突变与先天性HH（CHH）遗传的复杂模式相关，并且主要是CHH背后的寡基因遗传结构的贡献者。
▼ 动物模型
Cholfin 和 Rubenstein（2007）利用全脑成像发现，缺乏 Fgf17 的小鼠表现出背侧额叶皮层大小选择性减小，而腹侧/眼眶额叶皮层则正常。这些变化还得到了感觉皮质区域的喙内侧变化的补充。区域化的变化一直持续到成年期。Cholfin and Rubenstein（2007）得出结论，FGF17在新皮质图谱模式化方面的功能与FGF8类似，但FGF17在调节背侧额叶皮质的特性方面更具选择性，而不是腹侧额叶皮质。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 促性腺功能减退症 20 伴有嗅觉缺失，易感
FGF17、ILE108THR
来自法裔加拿大血亲10代大家庭的女性先证者患有嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH20；615270）和腭裂，之前由White等人（1983）报道，Tornberg等人（2011）在其中发现了FGFR1（R250Q；R250Q；615270）的错义突变。136350.0025）和HS6ST1（R296W；Miraoui et al.（2013）也鉴定出了FGF17基因外显子4中c.323T-C转变的杂合性，导致FGF中高度保守的残基发生ile108到thr（I108T）的取代。核心域。此外，先证者的另一个FGF网络基因FLRT3（分别为E97G，604808.0001和S144I，604808.0002）中的2个错义突变是杂合和纯合的。其他 3 名受影响的家庭成员也携带 FGFR1、HS6ST1 和 FLRT3 基因突变，4 名未受影响的家庭成员携带 1 或 2 个这些基因突变，但没有人携带 FGF17 基因突变。在 155 个对照或千人基因组计划数据库中未发现 I108T 突变。通过表面等离子体共振光谱分析 FGFR1 和 FGF17 配体结合区域之间的物理相互作用表明，与野生型相比，I108T 突变体在 FGFR1 激活方面存在缺陷；此外，I108T突变体完全无法激活R250Q FGFR1突变体，表明这2个功能丧失替代以相加的方式起作用。
.0002 促性腺激素减退症 20 不伴有嗅觉缺失
FGF17、ARG177HIS
一名散发性先天性低促性腺激素性性腺功能减退症男性患者（HH20；615270），Miraoui et al.（2013）鉴定了FGF17基因外显子5中c.530G-A转变的杂合性，导致FGF核心结构域中高度保守的残基处arg177-to-his（R177H）取代。该患者嗅觉正常，但骨量也较低。在 155 个对照或千人基因组计划数据库中未发现 R177H 突变。通过表面等离子体共振光谱分析FGFR1（136350）和FGF17配体结合区之间的物理相互作用表明，与野生型相比，R177H突变体激活FGFR1的能力显着降低。
.0003 促性腺激素减退症 20 伴嗅觉缺失
FGF17、ASN187SER
一名散发性先天性低促性腺激素性性腺功能减退症男性患者（HH20；Miraoui et al.（2013）鉴定了FGF17基因外显子5中c.560A-G转变的杂合性，导致在FGF17基因的保守残基处发生asn187到ser（N187S）的取代。 C 终点站。在 155 个对照或 1000 个基因组计划数据库中未发现该突变。
