转移 RNA、线粒体、缬氨酸；MTTV
tRNA-VAL、线粒体
HGNC 批准的基因符号：MT-TV
▼ 正文
缬氨酸的线粒体 tRNA 由核苷酸 1602-1670 编码。
▼ 分子遗传学
委内瑞拉一个多代大家族的一名受影响成员患有线粒体形式的轴突夏科-马里-图斯病-1（CMTMA1；500013），Fay et al.（2020）在MTTV基因中发现了同质的c.1661A-G转变，预计会导致T-茎环中的碱基对破坏（590105.0003）。该突变是通过新一代 mtDNA 测序发现的，随后在另外 4 名家庭成员中发现，其中包括 1 名临床无症状个体，所有这些人都是该突变的同质性。这 3 名受影响的个体还存在多个大的线粒体 DNA 缺失，而无症状携带者中没有发现这些缺失。对 4 名患者肌肉的 Northern 印迹分析显示，与对照组相比，mt-tRNA（Val） mRNA 水平降低。患者肌肉组织还显示线粒体呼吸链复合物中多种酶的活性降低，包括 I+III 和 IV。受影响较严重的人酶活性下降幅度更大。Fay et al.（2020）推测该突变可能损害线粒体的转录或线粒体核糖体的功能，并可能干扰线粒体的轴突运输。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 共济失调、进行性癫痫发作、精神恶化和听力损失
MTTV，1606A-G
Tiranti et al.（1998）在一名 48 岁男性中描述了一种新的异质性 G-to-A 转换，影响线粒体 tRNA-val 基因的受体茎，该男性表现为进行性共济失调、癫痫发作、精神恶化、轻度肌病和听力损失。突变mtDNA占先证者肌肉中总mtDNA的67%，并且在其健康母亲的肌肉中也以低水平存在。所有测试的对照 DNA 样本中均不存在该基因。对单根肌纤维的分析显示，细胞色素 c 氧化酶阴性纤维中突变 mtDNA 的水平显着更高。Tiranti et al.（1998）得出结论，线粒体DNA的突变可能导致神经系统综合征，就像本例一样，这些综合征在临床上令人费解，并且缺乏典型的“线粒体”线索，例如血乳酸水平升高、神经系统明显缺陷。呼吸复合体和临床记录的母体遗传。
Sacconi 等人（2002）描述了一名 37 岁男性，他在童年后出现了复杂的临床表现，其特征是听力丧失、偏头痛、共济失调、癫痫发作、白内障、色素性视网膜炎、智力衰退和甲状腺功能减退。MRI 显示基底神经节弥漫性钙化和大脑皮质萎缩。生化分析显示呼吸链酶和柠檬酸合酶活性正常。形态学检查显示散在的参差不齐的红色纤维，10% 的纤维细胞色素 c 氧化酶染色不良或缺失。在MTTV基因中发现异质1606G-A转变。先证者肌肉中突变DNA占总数的70%。他健康的兄弟和母亲的血液样本和尿沉渣中不存在这种突变。第二位携带 1606G-A 突变的患者证实了该突变的致病性及其与特征性复杂神经表型的关联。
.0002 利氏综合症
MTTV，1624C-T
McFarland等人（2002）报道了一名35岁妇女的病例，她有1个幸存的孩子（患有Leigh综合征；参见 256000）来自 10 次与 4 个无关伴侣的怀孕。她的许多亲戚在婴儿早期就去世了，其中包括她的 3 个兄弟姐妹。她偶尔会出现偏头痛，检查显示非常轻微的近端肌肉无力。相比之下，她的所有后代都表现出严重的线粒体功能障碍。其中一名在妊娠 32 周时因心脏功能恶化而进行剖腹产。尽管立即进行临床干预，婴儿还是在出生 21 小时后死于严重心力衰竭。尸检显示双心室肥厚型心肌病。六名婴儿在新生儿早期死于乳酸酸中毒，存活时间最长的婴儿在出生后 85 小时死亡。尽管在线粒体DNA中发现了一些变化，McFarland等人（2002）得出结论认为，编码线粒体tRNA（Val）的基因中以同质状态存在的核苷酸1624的C到T转变是导致这些发现的原因。这一变化预计会影响二氢尿苷环中的碱基对，该碱基对在从酵母到人类的物种中高度保守。在一名新生儿死亡的婴儿和母亲的骨骼肌中发现心肌和骨骼肌中线粒体 tRNA（Val）的稳态水平显着、选择性降低。这些和其他数据表明 1624C-T 突变体被迅速降解。母亲和她的后代之间表型的显着差异并不能用这种缺陷来解释。作者认为，可能还涉及其他因素，例如核编码成分或表观遗传现象。鉴于严重的生化缺陷和线粒体tRNA（Val）水平低下，这个家庭的令人惊讶的不是孩子受到严重影响，而是母亲幸存下来并且很少出现临床问题。
.0003 Charcot-Mari-Tooth 病，轴突，线粒体形式，1（1 个家族）
MTTV，1661A-G
委内瑞拉一个多代大家族的一名受影响成员患有线粒体形式的轴突夏科-马里-图斯病-1（CMTMA1；500013），Fay 等人（2020）在 MTTV 基因中发现了同质 c.1661A-G 转变，预计会导致 T 茎环中碱基对的破坏。该突变是通过新一代 mtDNA 测序发现的，随后在另外 4 名家庭成员中发现，其中包括 1 名临床无症状个体，所有这些人都是该突变的同质性。这 3 名受影响的个体还存在多个大的线粒体 DNA 缺失，而无症状携带者中没有发现这些缺失。对 4 名患者肌肉的 Northern 印迹分析显示，与对照组相比，mt-tRNA（Val） mRNA 水平降低。患者肌肉组织还显示线粒体呼吸链复合物中多种酶的活性降低，包括 I+III 和 IV。受影响较严重的人酶活性下降幅度更大。研究结果表明线粒体功能障碍是导致这种疾病的原因之一。
