驱动蛋白家族成员11；KIF11
类驱动蛋白1；KNSL1
驱动蛋白，重链
EG5，爪蟾，同系物；EG5
甲状腺激素受体相互作用蛋白 5; TRIP5
HGNC 批准的基因符号：KIF11
细胞遗传学定位：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:92,593,130-92,655,395（来自 NCBI）
▼ 说明
KIF11 是一种正端定向同源四聚体微管马达，在有丝分裂期间的微管交联、反平行微管滑动和双极纺锤体形成中发挥作用。KIF11 还介导核糖体与微管的关联并提高转录效率（Bartoli 等人总结，2011）。
▼ 克隆与表达
Blangy等（1995）指出，有丝分裂纺锤体组装和染色体分离所需的力是由微管的动态不稳定性以及动力蛋白（600112）和驱动蛋白相关的运动蛋白的作用产生的。有明确的证据表明细胞质动力蛋白和几种驱动蛋白相关蛋白在纺锤体组装和功能中发挥重要作用。他们描述了 Eg5 蛋白，该蛋白最初在非洲爪蟾中发现，并被证明是一种与有丝分裂纺锤体相关的驱动蛋白相关蛋白。Blangy等（1995）分离出非洲爪蟾Eg5（KIF11）的人类同源物。他们发现，通过单星微管阵列显微注射抗人 KIF11 抗体可阻断中心体迁移，并导致 HeLa 细胞在有丝分裂中停滞。此外，他们还发现KIF11中一个进化上保守的cdc2磷酸化位点（threonine-927）在HeLa细胞的有丝分裂过程中以及在体内被p34（cdc2）/cyclin B（123836）特异性磷酸化。
Birtel et al.（2017）通过Western blot分析证明Kif11在小鼠神经元视网膜和睾丸中表达。小鼠视网膜中的 Kif11 免疫染色显示定位于视网膜色素上皮、光感受器层的内节和睫状体区域，以及存在视网膜神经元突触接触的内丛状层和外丛状层。Kif11和centrin-3（CETN3）双染；602907）是感光细胞中心粒、基体和连接纤毛的分子标记，揭示了感光细胞纤毛区蛋白质的共定位。免疫荧光双标记和免疫电子显微镜的高分辨率分析一致证明 Kif11 定位于邻近的子中心粒、基体以及光感受器纤毛的连接纤毛，但不是轴丝。
▼ 基因家族
驱动蛋白相关蛋白参与与细胞器、微管或沿微管的细胞运动相关的功能。这些功能包括轴突运输、核融合或分裂期间的微管滑动以及减数分裂和早期有丝分裂期间的染色体分离。驱动蛋白是由 2 条重链和 2 条轻链组成的四聚体。所有驱动蛋白相关蛋白的 N 端重链序列均显示相似性。N 末端部分形成运动结构域，微管结合区域允许蛋白质沿着微管滑动。它还拥有一个 ATP 结合位点，允许 ATP 酶活性，提供运动所需的能量。各种驱动蛋白相关蛋白的 C 端重链和轻链（参见 600025）序列有所不同。假定它们是针对要移动的不同分子的特异性结合位点。在一个物种内，驱动蛋白家族可能由多个基因组成，因为在果蝇中，简并探针检测到了超过30个原位杂交位点，并鉴定了驱动蛋白超家族的11个成员（Stewart等人总结，1991）。
▼ 命名法
Lawrence 等人（2004）提出了基于 14 个家族名称的标准化驱动蛋白命名法。在该系统下，KIF11 属于驱动蛋白-5 家族。
▼ 测绘
Justice等人（1992）利用分子探针分析了C57BL/6J和Mus spretus之间的种间回交，将编码驱动蛋白重链的基因定位到小鼠染色体18。
Tihy等（1992）通过荧光原位杂交将人类驱动蛋白相关基因定位到10q24.1。TPL2（191195）和KNS是人类第10号染色体和小鼠第18号染色体上的2个基因。此前，小鼠染色体18基因已在人类18或人类5上发现。
Hartz（2012）根据KIF11序列（GenBank U37426）与基因组序列（GRCh37）的比对，将KIF11基因定位到染色体10q23.33。
▼ 基因功能
Kapitein et al.（2005）表明，脊椎动物的kinesin-5 Eg5根据微管的相对方向驱动微管的滑动。他们在受控体外试验中发现，Eg5 具有以每秒约 20 纳米的速度同时向其交联的 2 个微管的正端移动的卓越能力。对于反平行微管，这导致每秒约 40 纳米的相对滑动，与体内纺锤极分离率相当。此外，他们发现 Eg5 可以束缚微管正端，这表明 Eg5 有一种额外的微管结合模式。Kapitein 等人（2005）得出的结论是，他们的结果证明了驱动蛋白 5 家族的成员如何在有丝分裂中发挥作用，推开极间微管以及将微管募集成束，随后通过相对滑动而极化。
Bartoli et al.（2011）使用不同的人类和小鼠细胞系发现EG5是有效蛋白质捕获所必需的。药物抑制或小干扰 RNA 介导的 EG5 敲除可使蛋白质合成减少约 40%。RPE1细胞中EG5 ATP酶活性的抑制导致多核糖体的积累、核糖体半转运时间延迟以及多核糖体与80S单体的比率降低。细胞分级分离、免疫沉淀和蛋白质印迹分析表明，EG5 与解离核糖体的 80S 核糖体、40S 和 60S 子单元以及多核糖体相关。在体外微管结合测定中，80S 核糖体与微管的结合需要 EG5。Bartoli et al.（2011）得出结论，EG5是连接核糖体和微管所必需的，并提高了转录效率。
▼ 分子遗传学
来自 15 个不相关的患有小头畸形家族的受影响个体，伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育障碍（MCLMR；152950），Ostergaard 等人（2012）鉴定了 KIF11 基因中 14 个不同突变的杂合性（参见，例如 148760.0001-148760.0005），这些突变与家系中的疾病分离。
Mirzaa等人（2014）在5名无关的MCLMR患者中鉴定出KIF11基因中的5种不同的杂合从头突变（参见例如148760.0007和148760.0008）。
5例MCLMR患者，最初诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR；Robitaille et al.（2014）在KIF11基因中鉴定出4种不同的杂合突变（参见例如148760.0009-148760.0010）。第一个突变（E470X；148760.0009）是通过全外显子组测序发现的，其他是通过桑格测序发现的。作者指出，MCLMR 患者可能有其他眼部特征，包括视网膜脱离。
Hu等人（2016）通过全外显子组测序分析了814名患有各种眼部疾病的中国先证者（其中34名被诊断为FEVR）的KIF11基因的潜在致病变异。他们鉴定了 4 名 FEVR 先证者，他们在 KIF11 中具有杂合截短变异（参见例如 Q744X, 148760.0011）。4名先证者中3名被发现为小头畸形，第4名先证者头部较小（OFC -1.3 SDS）；1 名患有智力障碍，但没有人出现淋巴水肿。
Li等（2016）在142名诊断为FEVR的先证者中分析了6个FEVR相关基因，并鉴定出7名KIF11基因杂合突变的先证者。所有 7 人均患有晚期 FEVR，其中 3 人表现出小头畸形。其中五个突变是从头发生的；其余2个家族分别表现出错义和移码突变的可变表达性和不完全外显率，其中1个杂合亲本仅表现出轻微的临床表型，而另一个携带者亲本不受影响。
▼ 动物模型
Chauviere et al.（2008）发现，虽然E5+/-小鼠是健康的、有生育能力的并且与野生型没有区别，但Eg5的纯合敲除会导致胚胎死亡。Eg5 -/- 胚胎的检查显示桑葚胚和囊胚阶段之间死亡。在培养中，Eg5 -/- 囊胚未能孵化，迅速塌陷，并在透明带内退化。Eg5+/-胚胎的X-Gal染色显示在性交后9至10天Eg5表达最高，此后染色仅限于增殖组织。在成人中，仅在睾丸中检测到染色，在圆形精细胞阶段和整个精子形成过程中染色显着，但在精原细胞和精母细胞中未检测到染色。
▼ 等位基因变异体（11个选例）：
.0001 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、ARG387TER
来自 2 个不相关家庭的 4 名小头畸形患者，伴或不伴脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育障碍（MCLMR；152950），Ostergaard et al.（2012）鉴定了 KIF11 基因外显子 10 中 1159C-T 转变的杂合性，导致 arg387 到 ter（R387X）的取代。这种突变在第一个家庭中与疾病分离，但在第二个家庭中被发现是从头出现的；在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 250 个对照中未发现它。第一家庭的2例患者为小头畸形，无眼部异常，均患有先天性水肿：男性患者有轻微水肿，轻度学习困难（LD），女性患者有先天性双下肢水肿，轻度LD，有畸形特征。第二个家庭的2名患者患有小头畸形，伴有眼睛异常，但没有先天性水肿；女性患者患有脉络膜视网膜病变和轻度 LD，而男性患者患有远视散光、脉络膜视网膜病变和中度 LD。
.0002 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11，2-BP DEL，1039CT
来自患有小头畸形家族的男性和女性患者，伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育障碍（MCLMR；152950），Ostergaard 等人（2012）鉴定出 KIF11 基因外显子 9 中 2 bp 缺失（1039delCT）的杂合性，预计会导致移码和提前终止密码子。该突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 250 个对照中未发现。两名患者均患有小头畸形。男性患者只有轻度学习困难（LD），没有淋巴水肿或眼部异常，而女性患者小头畸形更严重，有先天性双下肢水肿和胸腔积液、远视散光和脉络膜视网膜病变，并且患有LD。
.0003 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、ARG944CYS
一名患有小头畸形、双侧脉络膜视网膜病变、先天性双侧下肢淋巴水肿和轻度学习困难的男性患者（MCLMR；152950），最初由 Vasudevan 等人（2005）报道，Ostergaard 等人（2012）鉴定出 KIF11 基因外显子 3 中从头 2830C-T 转变的杂合性，导致 arg944 到 cys（R944C） C 端尾部 bimC 框内高度保守残基的取代。在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 250 个对照中未发现该突变。
.0004 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11，1-BP 删除，1592A
2 名相关的小头畸形患者，没有智力发育障碍，但存在不同程度的脉络膜视网膜病变和淋巴水肿（MCLMR；152950），Ostergaard 等人（2012）鉴定出 KIF11 基因外显子 13 中 1 bp 缺失（1592delA）的杂合性，预计会导致移码和提前终止密码子。该突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 250 个对照中未发现。两名患者都没有学习困难。女性患者仅表现出小头畸形，而男性患者还具有先天性双侧下肢水肿、双侧脉络膜视网膜病变、房间隔缺损和畸形特征。
.0005 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、IVS18、TC、+2
在 3 名同胞中，他们的母亲和外祖父患有小头畸形，没有眼睛异常，但存在不同程度的先天性淋巴水肿和/或智力发育障碍（MCLMR；152950），Ostergaard 等人（2012）鉴定了 KIF11 基因内含子 18 中 2547+2T-C 转变的杂合性，预计会导致提前终止。该突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 250 个对照中未发现。其中两名患者除先天性双侧下肢淋巴水肿外，还存在手部轻度淋巴水肿。
.0006 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、SER235CYS
2例相关女性小头畸形和双侧脉络膜视网膜病变患者（MCLMR；152950），Ostergaard et al.（2012）鉴定出 KIF11 基因外显子 7 中 704C-G 颠换的杂合性，导致运动结构域内高度保守的残基发生 Ser235 到 cys（S235C）的取代。该突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 250 个对照中未发现。两名患者均未出现淋巴水肿，并且只有 1 名患者出现学习困难。
.0007 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、2-BP DEL、2300TT
一名 8 岁女孩（LR05-145），父母非近亲白人，患有严重小头畸形、双侧脉络膜视网膜病变、轻至中度智力障碍（MCLMR；152950），Mirzaa et al.（2014）鉴定了从头2-bp缺失的杂合性（c.2300_2301delTT；NM_004523.3）位于KIF11基因的28号外显子中，导致移码和提前终止（Phe767SerfsTer8）。Sanger测序发现的该突变在dbSNP（build 137）或Exome Sequencing Project（ESP6500）数据库中不存在。
.0008 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、IVS7DS、GA、-1
一名 13 岁男孩（LR07-144），父母为非近亲白人，患有严重小头畸形、双侧脉络膜视网膜病变、中度至重度智力障碍（MCLMR；152950），Mirzaa et al.（2014）鉴定了KIF11基因中的从头突变（c.790-1G-A）的杂合性，预计该突变会消除外显子7-8的剪接供体位点。dbSNP（build 137）或Exome Sequencing Project（ESP6500）数据库中未发现该突变。该男孩还患有短暂性新生儿淋巴水肿、双侧视神经发育不全伴萎缩性改变以及眼球震颤。
.0009 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、GLU470TER
对 2 名患有小头畸形和脉络膜视网膜病变的同胞进行全外显子组测序（MCLMR；152950），Robitaille et al.（2014）在KIF11基因中发现了一个杂合的glu470-to-ter（E470X）取代。该8岁先证者最初被诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR；见133780）。他从 1.5 岁起就被发现患有间歇性内斜视，并且患有弱视，对遮盖或阿托品治疗没有反应。首次发现视网膜异常是在 3 岁时。他过去的病史对小头畸形有重要意义。双眼存在脉络膜视网膜萎缩，但无视网膜脱离。他 5.5 岁的妹妹有间歇性眼球进出的病史，曾接受眼罩和阿托品治疗，但在 2 岁时停止。她还被发现患有小头畸形。她患有单侧视网膜皱襞和双侧脉络膜视网膜病变。没有其他同胞，也没有与 FEVR 或 MCLMR 诊断相符的家族史。父母双方均不存在这种突变，表明其中一方存在嵌合现象。
.0010 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、IVS7DS、GT、-1
对一名患有小头畸形和渗出性玻璃体视网膜病变的男孩进行桑格测序（MCLMR；152950），Robitaille et al.（2014）鉴定出KIF11基因内含子突变（c.790-1G-T）的杂合性。男孩出生后不久就发现了视力问题，当时他被诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR；见133780）。2 岁时，他的发育看起来正常，但他的头围比平均值低 5 SDS。眼科检查显示，他有大角度内斜视，右侧有白瞳。15 个月大时，他能够用左眼固定和跟踪物体，但右眼没有光感。右眼视网膜完全脱离，角膜混浊。经冷冻疗法和巩膜扣带术治疗后，左侧眼底显示周边玻璃体凝结伴视网膜下纤维化。这种疾病没有家族史，并且在先证者的父母或他的妹妹中都没有发现突变，这表明它是从头发生的。
.0011 伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力发育受损的小头畸形
KIF11、GLN744TER
2名患有小头畸形和眼睛异常的中国姐妹（MCLMR；152950），初步诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR；参见133780），Hu et al.（2016）鉴定了KIF11基因中c.2230C-T转变的杂合性，导致gln744到ter（Q744X）的取代。通过桑格测序，未在其未受影响的父母中检测到该突变，但克隆测序表明母亲中存在 Q744X 突变的体细胞嵌合现象。姐妹俩的眼部检查结果包括角膜混浊、小角膜和视网膜脱离；两者都对光或物体没有反应。头围分别为-5.9 和-6.4 SDS。
