耳聋，X染色体连锁4; DFNX4

耳聋，X染色体连锁 6，进行性；DFN6
耳聋，非综合征性感觉神经性进行性 6

X染色体连锁 deafness-4（DFNX4）是由染色体 Xp22 上的 SMPX 基因（300226）突变引起的。

▼ 说明

X染色体连锁聋4是一种非综合征形式的进行性听力损失，伴有舌后发病。受影响的男性比受影响的女性更早出现听力损失（del Castillo 等人总结，1996）。

▼ 临床特征

Del Castillo 等人（1996）报告了一个西班牙家庭受到先前未描述的 X染色体连锁形式听力障碍的影响。该家族的耳聋是非综合征性、感音神经性和进行性的。在受影响的男性中，听觉障碍首先在学龄期（5-7岁）被发现，主要影响高频听力。后来它演变为严重到深刻并影响所有频率。女性携带者在 40 岁左右出现中度高频听力损伤。

Schraders et al.（2011）报道了一个荷兰血统的5代大家族，其患有语后进行性听力障碍，表现出X染色体连锁遗传模式。男性听力障碍比女性出现得更早、更严重：男性首次发现听力障碍的年龄为2岁至10岁（平均3.3岁），女性听力障碍的发病年龄为3岁至48岁（平均28.2岁）。对于男性来说，听力下降最严重的发生在前 20 年。女性听力障碍的严重程度差异很大。

Abdelfatah 等人（2013）报告了来自纽芬兰的 2 个大型多代家庭携带 DFNX4。携带该突变的男性会出现进行性、严重的双侧感音神经性耳聋，影响所有频率。它通常在语言前发病，但不一定从出生时就出现，因为至少有 2 名男性在第一个十年发病，并且在学校有困难。女性突变携带者表现出不同的表型，一些患有早发性听力损失，另一些则患有晚发性听力损失。突变携带者均未出现肌无力。

▼ 遗传

Del Castillo等人（1996）得出结论，他们报告的西班牙家族中的耳聋是作为X染色体连锁显性性状遗传的，在携带者女性中具有不完全外显率和可变表达性。

▼ 测绘

在一个受影响的西班牙家庭中，del Castillo等人（1996）将X染色体连锁耳聋（符号为DFN6）对应到染色体Xp22（对于DXS8036和DXS8022，最大lod分数= 5.3，theta = 0）。单倍型分析和 2 个关键重组体的检测使研究人员能够将 DFN6 的图谱间隔细化至由远端 DXS7108 和近端 DXS7105 界定的 15 cM 区域。见DFN4（DFNX3; 300030）可能是一种与 Xp21.2 相关的独特形式的非综合征性耳聋。Petersen et al.（2008）提出了这个基因座的名称“DFNX4”。

▼ 分子遗传学

在2个不相关的X染色体连锁deafness-4家系中，包括del Castillo等（1996）先前报道的西班牙大家系、Huebner等（2011）在SMPX基因中发现了2个不同的截短突变（300226.0001和300226.0002），分别）。注意到 SMPX 的一个特征是对物理力做出反应，作者认为，内耳中 SMPX 的丢失可能会使某些细胞容易受到听力过程固有的机械挑战的压力。

Schraders等人（2011）在2个DFNX4家族中孤立鉴定出了SMPX基因中另外2个截短突变（分别为300226.0003和300226.0004）。作者认为 SMPX 在感觉毛细胞的发育和/或维持中发挥作用。

▼ 群体遗传学

Abdelfatah et al.（2013）在SMPX基因中发现了一个截短突变（99delC；300226.0005）来自纽芬兰的 2 个多代大家庭的 DFNX4 受影响成员。单倍型分析表明存在创始人效应。