含溴结构域蛋白 9; BRD9

HGNC 批准基因符号：BRD9

细胞遗传学定位：5p15.33 基因组坐标（GRCh38）：5:863,741-892,801（来自 NCBI）

▼ 说明

BRD9 是溴结构域家族 IV 的成员，通过识别乙酰化残基与组蛋白相互作用（Filippakopoulos et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Filippakopoulos et al.（2012）报道人类BRD9定位于细胞核和细胞质。

▼ 测绘

Gross（2019）根据BRD9序列（GenBank AL833925）与基因组序列（GRCh38）的比对，将BRD9基因定位到染色体5p15.33。

▼ 基因功能

Filippakopoulos等人（2012）使用肽阵列发现BRD9对组蛋白的识别并不依赖于单个乙酰化位点，但该位点附近的侧翼后修饰影响了对乙酰化赖氨酸的识别。

Flynn et al.（2015）利用肽芯片发现，除了乙酰化赖氨酸（Kac）之外，BRD9还可以识别丁酰化赖氨酸（Kbu）组蛋白，但不能识别高度相似的巴豆酰化赖氨酸（Kcr）。溴结构域中的“看门人”酪氨酸残基负责 BRD9 酰基识别能力的扩展。滴定分析显示，BRD9 的 2 个溴结构域中的每一个结合 1 个 Kac 或 Kbu，导致每个 BRD9 分子有 2 个修饰的赖氨酸。

Inoue et al.（2019）将泛癌剪接分析与正富集 CRISPR 筛选相结合，优先考虑促进肿瘤发生的剪接改变，并报道了多种 SF3B1（605590）突变集中在 BRD9 的抑制上，而 BRD9 是肿瘤细胞的核心组成部分。非经典 BAF（603811）染色质重塑复合物，还包含 GLTSCR1（605690）和 GLTSCR1L（618502）。突变体 SF3B1 识别 BRD9 内的异常深层内含子分支点，从而诱导包含源自内源性逆转录病毒元件的毒外显子以及随后 BRD9 mRNA 的降解。BRD9 的缺失导致 CTCF（604167）相关位点的非经典 BAF 丢失，并促进黑色素瘤生成。BRD9 是葡萄膜黑色素瘤（155720）中的有效肿瘤抑制因子，因此使用反义寡核苷酸或 CRISPR 定向诱变纠正 SF3B1 突变细胞中 BRD9 的错误剪接可抑制肿瘤生长。Inoue 等人（2019）得出的结论是，他们的结果表明携带 SF3B1 突变的多种癌症类型中非典型 BAF 受到破坏，并提出了一种基于机制的治疗方法来治疗这些恶性肿瘤。

▼ 生化特征

Filippakopoulos et al.（2012）报道称，与所有 BRD 一样，人类 BRD9 包含由 4 个 α 螺旋组成的保守结构，该结构由环区域连接，形成识别基序的对接位点。由 4 个螺旋形成的空腔由 2 个环区域延伸，为乙酰化残基形成一个很大程度上疏水性的结合袋。

Flynn et al.（2015）发现，与丁酰化肽复合的BRD9的晶体结构显示出灵活的配体结合口袋，允许Kbu高亲和力结合，但对Kcr有歧视。该结构表明，酪氨酸看门人对于 Kbu 识别是必要的，但还不够，并且核心中的蛋氨酸（M92）可能参与创建更大的结合袋。