远端肌病，5；MPD5

有证据表明远端肌病 5（MPD5）是由 ADSSL1 基因（ADSS1; 复合杂合突变）引起的。612498）位于染色体 14q32 上。

▼ 说明

远端肌病-5（MPD5）是一种常染色体隐性遗传、缓慢进展的肌肉疾病，其特征是青少年发病，远端肌肉无力和萎缩，主要影响下肢。其他特征包括面部无力和反射减退。即使病程较长，患者也能保持活动（Park 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

Park等人（2016）报道了3名兄弟，他们的父母都是韩国人，没有亲属关系，他们在13岁至15岁之间出现远端肌病。他们还报告了一名来自无关韩国家庭的女性患有类似的疾病。所有患者均具有正常的早期运动发育，并在青少年时期出现缓慢进展的轻度面部肌肉无力以及下肢肌肉无力和萎缩，上肢的症状较轻。深部腱反射减弱。影像学显示最初累及腓肠肌，并进行了脂肪替代，随后在长期病程后累及股四头肌。所有患者在症状出现 10 至 17 年后都能够行走和爬楼梯。实验室研究显示血清肌酸激酶轻度升高。肌肉活检显示纤维大小显着变化，以 1 型纤维为主，内部细胞核增加，边缘空泡很少，纤维分裂，纤维化增加，肌原纤维网络紊乱。没有感觉障碍、关节挛缩、高腭弓、延髓症状或心脏受累。

Park等人（2017）报告了4名无关的韩国患者，年龄29至37，5至7岁时出现弥漫性肌无力，13至17岁时出现远端肌无力。所有患者均达到正常的早期运动里程碑并在 1 岁时行走；然而，他们都回忆说，从5到7岁开始，他们是同龄人中跑得最慢、最弱的。4 名患者均出现轻度面部无力，2 名患者出现咀嚼疲劳。其中 2 名患者的肌肉病理学显示非特异性慢性肌病变化，包括纤维大小变化、纤维分裂和正常条纹图案丧失，其中 1 名患者显示一些线状杆状细胞。其中 3 名患者的全身 MRI 显示脂肪替代和萎缩主要发生在远端肢体肌肉，即使在疾病早期阶段，舌肌肉也出现脂肪替代。肌酸激酶水平轻度升高。

Mroczek 等人（2020）报告了一名来自印度北部的 28 岁女性患有 MPD5。童年时期，她爬楼梯有困难，跑得慢，而且经常摔倒。10 岁时，她出现轻度下肢近端无力和肌酸激酶升高。她患有进行性无力，28 岁时怀孕 6 个月时进行评估，她步态蹒跚，双侧踝关节挛缩，下肢远端无力。她的认知能力正常。肌电图显示近端肌肉的肌病特征，肌肉活检显示纤维大小、内部细胞核和分散的透明纤维的变化。肌肉 MRI 显示股前区和后区弥漫性受累。Mroczek et al.（2020）还报道了一名患有 MPD5 的 34 岁土耳其男子。18岁时，他爬楼梯困难，三头肌、股四头肌、臀大肌和髂腰肌无力。他有轻度面部无力、上颚高拱和颈屈肌无力。他的肌酸激酶升高了正常值的 4 至 8 倍。用力肺活量为预测值的56%。肌肉活检显示肌病改变、内部细胞核和杆状包涵体。肌肉 MRI 显示大腿肌肉脂肪转化。

Saito等人（2020）报道了来自59个日本家庭的63名MPD5患者，最后一次检查的平均年龄为36.4岁。所有患者都报告说，他们在童年时期是同龄人中跑得最慢的，并且很容易疲劳。肌肉症状表现为腿部近端和/或远端肌肉、舌头、咬肌、膈肌和椎旁肌，所有患者在青春期后握力均下降。63 名患者中有 54 名无需协助即可行走。63 例患者中有 26 例出现吞咽困难并伴有咀嚼功能障碍，其中 3 例需要胃造口术和管饲。48 名患者中有 12 名发现左心室肥厚。34 名患者中有 26 名在疾病后期出现限制性通气功能不全，其中 7 名患者需要使用呼吸机。大多数患者（85.2%）腹部CT表现为膈肌萎缩。在肌肉成像中，所有患者均观察到脂肪浸润至股外侧肌、腓肠肌和比目鱼肌周围。对 62 名患者进行的肌肉活检显示线状体、脂滴和肌原纤维紊乱。

▼ 遗传

Park等人（2016）报道的MPD5在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Park等人（2016）在来自2个无关韩国家族的4名MPD5患者中鉴定出ADSSL1基因的复合杂合突变（D304N, 612498.0001；c.1048delA，612498.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。单倍型分析表明这两种突变都有创始人效应。患者肌肉样本显示突变错义蛋白的表达减少，并且截短蛋白没有表达，这是由于突变蛋白的降解增加。对培养的小鼠肌肉细胞和斑马鱼的体外研究表明，突变导致功能丧失。

Park等人（2017）报道了4例无血缘关系的韩国患者，其患有MPD5和ADSSL1基因复合杂合突变：D304N、c.1048delA和L407P（612498.0003）。这些突变是通过对涉及远端肌病的 16 个候选基因进行新一代测序发现的，并通过桑格测序证实。

Mroczek等人（2020）在一名患有MPD5的印度北部女性和一名土耳其男性中鉴定出ADSSL1基因的纯合突变：分别为D304N和A300T（612498.0004）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

Saito 等人（2020）描述了来自 59 个日本 MPD5 家庭的 63 名患者的 ADSSL1 突变。该队列中描述了7个突变，其中D261N（612498.0005）和c.919delA（612498.0006）分别占突变的53.2%和40.5%。Saito et al.（2020）认为这些是创始人突变。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序或直接基因测序进行确认。

▼ 动物模型

Park等人（2016）发现，斑马鱼胚胎中adssl1直向同源物的吗啡啉敲低会导致以异常双折射为特征的肌肉损伤，这可能是由于纤维从肌腱连接处脱离所致。肌球蛋白重链抗体染色显示，肌纤维存在病变，肌纤维排列松散，间隙较多，纤维形态紊乱。