小头畸形 5，原发性，常染色体隐性；MCPH5

原发性小头畸形 5（MCPH5）是由染色体 1q31 上的 ASPM 基因（605481）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

常染色体隐性遗传的原发性小头畸形5（MCPH5）的特点是枕额周长（OFC）减小，通常小于平均值的3个标准差（SD），出生时就出现，并与智力低下和言语迟缓相关。其他特征可能包括身材矮小或轻度癫痫发作。在某些情况下，MCPH5 与大脑皮质回旋模式的简化有关，这被认为属于原发性小头畸形的表型谱（Woods 等人评论，2005；萨阿迪等人，2009；帕斯马德等，2009）。

有关原发性小头畸形（MCPH）的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 MCPH1（251200）。

▼ 临床特征

Pattison 等人（2000）对巴基斯坦近亲家庭中具有表亲关系的不同同胞中的 3 个活着的个体进行了 DNA 分析，这些个体患有原发性小头畸形，显示与染色体 1q31 存在关联。所有人从出生起就患有小头症，在 4、7 和 28 岁时检查时，头围与正常值相比在 -5 至 -7 标准差之间。所有人都有中度智力低下，但能力没有随着年龄的增长而明显下降。他们都身体健康，没有畸形；除了小语种发育迟缓外，他们的发育里程碑均正常。所有人都很和蔼可亲，很好地遵守指示，并且学会了良好的自助技能。父母智力和头围均正常。

Shen等人（2005）在来自沙特阿拉伯的一个近亲家庭的3名患有原发性小头畸形的同胞中鉴定了ASPM基因（605481.0008）突变的纯合性。其中两名同胞经常癫痫发作，另一名则没有癫痫发作。Shen等人（2005）建议，癫痫病史不应排除原发性小头畸形的诊断。

Desir等人（2008）报告了一名摩洛哥近亲出生的女孩，患有小头畸形（-3.5 SD）、语言迟缓、4岁时有2次癫痫发作。脑部 MRI 显示简化的脑回模式，额叶区域更为严重，顶叶和颞叶区域的严重程度逐渐降低。6岁时，她出现多动症，智商为50。该家庭第二次怀孕的胎儿超声检查显示小头畸形复发。妊娠 30 周时胎儿脑 MRI 显示皮质回从前到后梯度下降。额叶很小，呈方形。

Saadi et al.（2009）报道了一个阿尔及利亚近亲家庭，其中 5 名同胞中有 3 名患有原发性小头畸形。所有人都有低至低正常出生体重、不同程度的言语障碍和智力障碍。脑部 MRI 显示额叶严重发育不全、中度后顶叶萎缩、岛叶前向、胼胝体增厚和整体脑回简化。尽管父母有血缘关系，但遗传分析发现ASPM基因存在复合杂合突变（605481.0010和605481.0011）。

Passemard et al.（2009）报道了11名先证者和5名同胞，经遗传分析证实患有MCPH5。尽管 4 名患者的 OFC 仅比出生时平均值低 2 个标准差，但所有 16 名患者在 1 岁后均出现严重小头畸形。所有人都患有边缘正常至严重的精神发育迟滞和语言发育迟缓。其他临床特征包括 3 名患者迟发性癫痫发作和 1 名患者锥体束受累。7 名患者有轻度运动迟缓。12例脑MRI患者中，9例脑回模式简化，7例脑室扩大，3例胼胝体部分发育不全，1例小脑轻度发育不全，1例局灶性皮质发育不良，1例单侧多小脑回。Passemard等人（2009）指出，他们的患者的表型比之前描述的更加异质：一些患者出生时OFC处于正常低值，随后随着年龄的增长而下降，一些患者的IQ值在70至80范围内。研究中指出的 OFC 逐渐下降的情况此前并未被强调过。脑部MRI表明，简单回旋小头畸形（603802）可能属于ASPM表型谱的一部分。此外，该研究首次表明 ASPM 功能丧失可能与皮质缺陷有关。此前在 MCPH 中尚未报道皮质发育不全，可能是因为这一发现会导致患者被排除。这些发现显着扩大了与 ASPM 基因突变相关的表型。

Darvish et al.（2010）发现，由于ASPM无义突变，3个伊朗近亲血缘家庭的MCPH5受影响成员也身材矮小；先天性听力损失是其中一个家庭的另一个特征。

Abdel-Hamid 等人（2016）报告了来自 15 个无关埃及家庭的 21 名患者，经基因分析证实患有 MCPH5。患者头部较小（-3.6 至 -12 SD），双颞叶狭窄，眼睛突出，眉毛拱起，眉间突出。随着年龄的增长，这些面部特征变得更加微妙。脑成像显示所有患者的额叶较小且脑回模式简化，但严重程度各异。其他常见特征包括胼胝体发育不全（85.7%）、脑室增大（90.5%）、脑桥小（61.9%）和小脑蚓部小（47.6%）。5 名患者身材矮小，4 名患者生长迟缓，2 名患者癫痫发作。

▼ 遗传

Abdel-Hamid等（2016）报道的MCPH5在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 细胞遗传学

Perez-Castillo等人（1984）提出，真正的小头畸形可能是由1q31-q32连接处的突变引起的。他们观察到先证者存在小头畸形，并在 1q 和 4p 之间存在相互易位。母亲和至少 4 代以上的其他母系亲属发生了重排。他们认为，父亲是杂合子，在对应于染色体1断点的基因座上发生了小头畸形突变，从而导致了重排。他们选择染色体1而不是染色体4作为异常位点的原因是弗格森-史密斯（Ferguson-Smith，1981）的观察，在1983年版的《孟德尔人类孟德尔遗传》中以个人通讯的形式报道了一名患有严重小头畸形和缺失染色体的儿童。 1q25-q32，父母正常且无血缘关系。

尽管Perez-Castillo等人（1984）报道的小头先证者已经失访，但Pichon等人（2004）通过对携带明显平衡t（1 ;4）（q31;p15.3）易位。通过FISH分析，Pichon等人（2004）将易位断点定位在ASPM基因的内含子17内，这导致预测的蛋白质被截短了一半以上的一级序列。作者指出，易位在 3 代中至少 5 名无症状受试者中分离，这与隐性一致，表明先证者的父系等位基因发生突变。Pichon等人（2004）指出，这是与基因相互易位破坏相关的常染色体隐性遗传疾病的第二个例子。

▼ 测绘

在一个土耳其血统的家系中，Jamieson 等人（2000）使用纯合性作图将常染色体隐性原发性小头畸形 MCPH5 的基因座分配给染色体 1q25-q32。标记 D1S1723 处的最大多点 lod 得分为 3.51。最小关键区域跨越标记 D1S384 和 D1S2655 之间的 11.4 cM，并且包含先前在不相关的小头畸形患者中报道的染色体畸变的细胞遗传学断点。

同时孤立地，在一个巴基斯坦近亲家系中，Pattison等（2000）通过连锁图谱确定MCPH位点位于染色体1q31上。

▼ 分子遗传学

Bond等人（2002）在巴基斯坦北部4个原发性小头畸形的近亲家庭中的每一个中都发现了一个纯合突变，将提前终止密码子引入到预测的ASPM开放解读码组（605481.0001-605481.0004）中。Bond 等人（2002）无法从表型上区分发现这些突变的 4 个家族。

Bond等人（2003）对ASPM基因进行了全面的突变筛查，并在23个近亲家庭的队列中鉴定出19个突变。这些突变发生在整个基因中，并且全部被预测为蛋白质截短。51 名受影响个体的表型变异发生在小头畸形（比正常低 5 至 11 个标准差）和智力低下（轻度至重度）的程度，但似乎与基因突变位置无关。

Roberts 等人（1999，2002）研究的巴基斯坦北部人群中，MCPH5 占 MCPH 家族的 43%（56 个中的 24 个）。

Gul 等人（2006）在 9 个不相关的巴基斯坦 MCPH 近亲家庭受影响成员的 ASPM 基因中发现了 6 种不同的突变。

Desir等人（2008）在2名摩洛哥近亲出生的兄弟姐妹中发现了ASPM基因的纯合性截短突变（605481.0009），其患有MCPH5并在脑部MRI上显示简化的脑回模式。数据表明，至少有一种原发性小头畸形与一种简化回旋型小头畸形（603802）具有等位基因。然而，Desir et al.（2008）指出，小头畸形患者的产前和产后脑部成像很少有报道，这表明这两种疾病实际上可能代表了一个表型连续体。

Nicholas 等人（2009）对 3 组小头症儿童的 ASPM 基因进行了测序。在 99 个近亲 MCPH 家族中，有 39% 发现了致病性 ASPM 突变，在 27 个严格诊断为 MCPH 的非近亲主要白人家族中，有 11 个（40%）发现了致病性 ASPM 突变。相比之下，45个表型限制较少的家系（包括小头畸形和智力低下）中只有3个（7%）有ASPM突变。一些携带突变的患者出现癫痫发作。总体而言，该报告在 ASPM 基因中发现了 27 个新突变，这几乎使 MCPH 相关 ASPM 突变的数量增加了一倍。除 1 个突变外，所有突变均导致提前终止。没有明确的错义突变，也没有基因型/表型相关性。Nicholas et al.（2009）得出结论，ASPM突变是严格MCPH的最常见原因。

Muhammad等（2009）在20个巴基斯坦小头畸形家系中鉴定出纯合ASPM突变，在2个巴基斯坦小头畸形家系中鉴定出复合杂合ASPM突变，突变检出率为59.5%（37个家系中的22个）。总共鉴定出 16 种不同的无义或移码突变，包括 12 种新突变，使报告的 ASPM 突变数量从 35 种增加到 47 种。病情的严重程度和突变位点之间没有相关性。

Passemard et al.（2009）在52名小头畸形先证者中鉴定出11名（22%）的ASPM基因存在纯合或复合杂合突变。鉴定出 16 个新突变，所有 18 个突变都是截短突变或无义突变。

Darvish等（2010）在112个患有原发性小头畸形的伊朗近亲家庭中发现13个（14.1%）与MCPH5基因座存在连锁。然而，仅在 11 个家族中发现了 ASPM 基因的纯合突变。Nicholas 等人（2009）之前报道了一种突变，并鉴定了 10 个新突变，其中 9 个预计会产生截短的蛋白质。

Sajid Hussain 等人（2013）在 57 个患有常染色体隐性遗传原发性小头畸形的巴基斯坦近亲家庭中的 34 个中发现了与 5 个不同 MCPH 疾病位点的关联。34个家族中的27个家族中发现了致病突变。18个家族与ASPM基因存在连锁，并在17个家族中发现致病突变。ASPM是最常见的突变基因：W1326X突变（605481.0006）存在于8个家系中，表明存在创始人效应。第二个最常见的突变基因是WDR62（613583），与MCPH2（604317）一致，在5个家族中发现。

Abdel-Hamid 等（2016）在 30 个无亲缘关系的常染色体隐性原发性小头畸形埃及家庭中的 15 个（50%）接受 ASPM 基因筛查的 21 名患者中发现了 13 个 ASPM 基因截短突变。患者中的突变是纯合的或复合杂合的，并且在所有家族中与疾病分离。两个突变（R1327X 和 R3181X）是反复出现的，可以被认为是该人群中的创始突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。