含溴结构域和 WD 重复序列的蛋白质 3; BRWD3

HGNC 批准的基因符号：BRWD3

细胞遗传学定位：Xq21.1 基因组坐标（GRCh38）：X:80,669,503-80,809,877（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Kalla等人（2005）通过检查B细胞慢性淋巴细胞白血病（BCLL）患者受易位影响的X染色体区域，鉴定出了BRWD3基因。通过EST数据库分析和5-prime RACE，他们获得了15个具有交替5-prime末端的BRWD3转录本变体。2 个最丰富的转录物编码 1,802 和 1,631 个氨基酸的蛋白质，差异仅在于是否存在前 171 个氨基酸。两种蛋白均含有 8 个 N 端 WD40 重复序列和 2 个 C 端溴结构域。Northern 印迹分析在大多数成人组织和胎儿肝脏中检测到约 10.5 和 11.5 kb 的主要 BRWD3 转录物；还检测到约 9.0、7.0 和 6.5 的次要转录本。

▼ 基因功能

Kalla et al.（2005）发现，与对照B细胞相比，22例BCLL病例中大多数BRWD3表达下调。

Muller et al.（2005）描述了对 JAK/STAT 通路活性所需基因的系统性全基因组调查。对培养的果蝇血细胞样细胞中 20,026 个 RNA 干扰（RNAi）诱导的表型进行分析，鉴定出编码 4 个已知蛋白和 86 个未表征蛋白的相互作用基因。随后，基于细胞的上位性实验根据这些蛋白质与信号级联已知成分的相互作用对这些蛋白质进行分类。除了多种人类疾病基因同源物之外，Muller 等人（2005）还发现了酪氨酸磷酸酶 Ptp61F 和 BRWD3（一种在白血病中被破坏的含溴结构域蛋白）的果蝇同源物。此外，体内分析表明，破坏果蝇 BRWD3 和过表达 Ptp61F 可以作为白血病样血细胞肿瘤的抑制因子。Muller 等人（2005）得出的结论是，他们的筛选代表了对 JAK/STAT 信号传导所需的新基因座的全面鉴定，并为与人类癌症相关的重要途径提供了分子见解。

▼ 基因结构

Kalla et al.（2005）确定BRWD3基因包含44个外显子，跨度133 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Kalla et al.（2005）将BRWD3基因定位到染色体Xq13。

▼ 细胞遗传学

Kalla et al.（2005）在 BCLL 患者中发现了（X;11）（q13;q23）易位。染色体Xq13上的断点发生在BRWD3基因的22内含子内，染色体11q23上的断点中断了ARHGAP20基因（609568）。没有检测到融合转录本。

▼ 分子遗传学

Field等（2007）在对250个非综合征型X染色体连锁智力发育障碍家系的X染色体编码序列进行系统筛选的过程中，鉴定出2个存在BRWD3截短突变的家系（XLID93；300659）。在这两个家族中，突变与受影响男性的表型分离。受影响的男性患有巨头畸形，前额突出，耳朵大，呈杯状，有轻度至中度智力障碍。第三个有轻度智力障碍但没有巨头畸形的家庭的 BRWD3 存在错义突变。在 520 个对照染色体中未发现截短变异。Field et al.（2007）提出，突变可能通过改变影响细胞增殖的细胞内信号通路而引起疾病。

Tarpey et al.（2009）对208个X染色体连锁智力低下家系的X染色体编码外显子进行了测序。他们在 2 名个体中发现了 BRWD3 基因中的非复发性截短突变，该突变导致其家族中存在智力低下。除了 X染色体连锁智力障碍外，受影响的个体还患有巨头畸形。

在使用 2 个与过度生长综合征相关的定制基因组对过度生长登记处的患者进行筛查后，Tenorio 等人（2019）从 4 个家庭中鉴定出 5 名男性患者（包括 2 名同胞），其特征与 XLID93 一致，且具有 BRWD3 基因突变（参见，例如，300553.0004-300553.0005）。患者的母亲在其中3个家庭中接受了检测，结果发现其为突变杂合子；母亲们表现出轻微的临床特征，如大头畸形和面部畸形特征，但没有智力障碍。Tenorio等人（2019）基于对文献（14例患者）和5例新发现的患者的回顾，认为截短突变是XLID93的常见致病机制。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 智力发育障碍，X染色体连锁 93

BRWD3、IVS29DS、GT、+1

在一个叔叔和侄子患有智力发育障碍-93并伴有大头畸形的家庭中（XLID93; 300659），Field et al.（2007）描述了BRWD3基因第29内含子的剪接位点突变：3325+1G-T。对从受影响个体的淋巴母细胞系中分离出的 cDNA 进行分析表明，该突变导致外显子 29 的跳跃并引入提前终止密码子（Trp1089CysfsTer4）。鉴定出 3 个雌性携带者，所有 3 个携带突变的染色体均优先失活。

.0002 智力发育障碍，X染色体连锁 93

BRWD3、1-BP INS、946A

一个家庭，有2个同父异母的兄弟患有智力发育障碍并伴有大头畸形（XLID93；300659），Field et al.（2007）在BRWD3基因946_947insA中发现了一个1-bp的插入，导致arg316转化为lys并提前终止移码（Arg316LysfsTer21）。

.0003 智力发育障碍，X染色体连锁 93

BRWD3、LYS1596GLU

一个家庭有3个兄弟，一个表弟和一个叔叔患有X染色体连锁智力发育障碍-93（XLID93; 300659），Field et al.（2007）鉴定了BRWD3基因中的4786A-G转换，导致谷氨酸取代赖氨酸1596（K1596E）。Lysine-1596 在从人类到小鼠的哺乳动物物种以及鸡中是保守的。兄弟俩的智力发育处于边缘至轻度受损的状态。受影响的男性在童年时期没有出现过巨头畸形或身材高大。他们有大而突出的耳朵、三角形的脸和尖下巴。该家族最初被 Gedeon 等人（1994）报道为“E.”家族

.0004 智力发育障碍，X染色体连锁 93

BRWD3、ARG1326TER

Tenorio等人（2019）通过对过度生长登记处患者的2组过度生长基因进行外显子组测序，鉴定出一名男性患者（患者1）患有X染色体连锁智力发育障碍-93（XLID93；300659），其BRWD3基因中存在c.3976C-T转换（c.3976C-T, NM_153252.4），导致溴结构域中arg1326-to-ter（R1326X）取代。在对照群体数据库（包括 gnomAD）中未发现 R1326X 变体。

.0005 智力发育障碍，X染色体连锁 93

BRWD3、TRP1138LEU

Tenorio等人（2019）通过对过度生长登记处患者的2组过度生长基因进行外显子组测序，鉴定出一名男性患者（患者2）患有X染色体连锁智力发育障碍-93（XLID93；300659），BRWD3基因第30号外显子发生c.3413G-T颠换（c.3413G-T, NM_153252.4），导致溴结构域中高度保守的残基处trp1138-to-leu（W1138L）取代。作者表示，外显子 30 似乎是突变的热点，因为报道的 BRWD3 突变中有 50% 发生在该外显子中或改变了规范剪接序列。W1138L 变体不存在于对照群体数据库中，包括 gnomAD。