MPL原癌基因，血小板生成素受体; MPL
骨髓增生性白血病病毒癌基因
血小板生成素受体；TPOR
骨髓增生性白血病病毒，小鼠，同源物；MPLV
HGNC 批准的基因符号：MPL
细胞遗传学定位：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:43,337,818-43,354,466（来自 NCBI）
▼ 说明
MPL基因编码血小板生成素受体（THPO；600044），一种造血生长因子，调节多能造血祖细胞和血小板的产生。
Penciolelli等（1987）首先鉴定出这种蛋白是一种引起小鼠急性白血病的鼠逆转录病毒，因此被命名为“骨髓增殖性白血病病毒”（MPLV）。小鼠表型的特点是红细胞、粒细胞和巨核细胞祖细胞快速增殖，导致红细胞增多症、血小板增多和肝脾肿大。MPLV 被证明是一种复制缺陷型、非肉瘤性逆转录病毒。
▼ 克隆与表达
Vigon等人（1992）克隆了v-mpl癌基因的人类同源物，发现它与造血素受体超家族的成员表现出惊人的同源性。他们获得了两种类型的克隆，称为 MPLP 和 MPLK，它们具有相同的 5 素末端，但 3 素末端不同。预计这 2 个克隆分别编码 635 个残基和 572 个残基的蛋白质。所得推导的多肽包含具有推定信号序列的共同胞外结构域和共同跨膜结构域，但其胞质结构域不同。MPL的胞外结构域包含造血素受体超家族成员的共有序列，包括IL5R（147851）、IL3RA（308385）、IL4R（147781）、IL7R（146661）、IL2RB（146710）、促红细胞生成素受体（EPOR；133171）、IL6R（147880）、GMCSF受体（CSF2R；306250）和CSF3R（138971）。它还显示出与生长激素受体（GHR；600946）和催乳素受体（PRLR; 176761）。对人红白血病细胞系的 Northern 印迹分析鉴定出 2 个 MPL mRNA 转录本：一个主要的 3.7-kb（MPLP）转录本和一个次要的 2.8-kb（MPLK）转录本。
Mignotte等人（1994）描述了通过选择性剪接产生的3种编码不同MPL蛋白的mRNA：主要物种包含所有12个外显子，而编码具有较小胞质结构域的蛋白的mRNA是通过内含子10内的转录终止产生的，编码假定可溶形式的 MPL 蛋白的 mRNA 缺少外显子 9 和 10。启动子区域富含 GC，并包含 ETS 和 GATA 家族蛋白的假定结合位点。
▼ 基因结构
Mignotte et al.（1994）证明MPL基因包含12个外显子，分布在17 kb的DNA上。MPL的2个“细胞因子受体结构域”中的每一个均由一组4个外显子编码，跨膜结构域由单个外显子编码，细胞质结构域由2个外显子编码。
▼ 测绘
Le Coniat等（1989）通过原位杂交将人类MPL基因定位到染色体1p34。
▼ 基因功能
TPO 激活 TPO 受体的机制似乎与其他造血细胞因子结合并诱导受体同二聚化的机制相似。Cwirla等人（1997）鉴定了2个小肽家族，它们与人TPOR结合并与天然配体TPO竞争结合。在 TPO 的一级序列中未发现这些肽的序列。进一步的特异性筛选鉴定出具有高亲和力的 14 个氨基酸肽，可刺激 TPO 反应细胞系的增殖。源自该肽的二聚体在给予正常小鼠时可刺激人骨髓细胞巨核细胞的体外增殖和成熟，并促进血小板计数增加。这些发现可能有助于开发重组人 TPO，用于治疗化疗和骨髓移植引起的血小板减少症。
Moliterno等（1998）发现34例真性红细胞增多症（PV；PV；）患者血小板中MPL明显减少或缺失。263300）和 14 名特发性骨髓纤维化患者中的 13 名（254450）。这种异常似乎可以将真性红细胞增多症与其他形式的红细胞增多症区分开来。
Akashi 等人（2000）鉴定了一种产生所有骨髓谱系的共同骨髓祖细胞。骨髓祖细胞不表达IL7R，但表达MPL，而共同淋巴祖细胞表达IL7R，但不表达MPL。发现普通骨髓祖细胞进一步分化为粒细胞/单核细胞祖细胞与巨核细胞/红细胞祖细胞取决于促红细胞生成素受体的表达。骨髓共同祖细胞向巨核细胞/红细胞或粒细胞/巨噬细胞谱系的定型被认为是一个相互排斥的事件。
▼ 分子遗传学
先天性无巨核细胞血小板减少症
人类先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT；604498）和小鼠 mpl 缺陷促使 Ihara 等人（1999）分析了 CAMT 患者的 MPL 基因。DNA研究检测到该基因的2个突变存在复合杂合性（159530.0001；159530.0002），两者都被预测会导致过早终止的 MPL 蛋白，如果翻译，它将缺乏信号转导所必需的所有细胞内结构域。父母的突变是杂合的。
Ballmaier et al.（2001）在8名CAMT患者中鉴定出MPL基因的纯合或复合杂合突变（参见例如159530.0005；159530.0008）。5 名患者 MPL 功能完全丧失，3 名患者出现错义突变，预计会影响细胞外结构域。其中四名患者是库尔德裔，有近亲父母。尽管所有患者的血清 TPO 水平均较高，但血小板和造血祖细胞未表现出对 TPO 的反应性，这是通过在血小板活化中测试 TPO 与二磷酸腺苷的协同作用或通过巨核细胞集落测定来测量的。流式细胞术显示，所有分析的 3 名患者表面均不存在 TPO 受体 MPL 表达。
在骨髓增生性疾病中的作用
Moliterno et al.（2004）在MPL基因中发现了一个杂合的SNP（K39N；159530.0009），在大约 7% 的非裔美国人中指定为“MPL 巴尔的摩”。转诊评估慢性骨髓增生性疾病（MPD）的三名非裔美国女性被发现为 K39N 杂合子。进一步研究表明，携带K39N多态性的非裔美国人的血小板计数显着高于不携带多态性的对照组（p小于0.001），并且血小板蛋白MPL表达降低。细胞系中含有 K39N 取代的 MPL cDNA 表达与加工不完全和 MPL 蛋白减少有关。Moliterno et al.（2004）得出结论，K39N代表功能性MPL多态性，与血小板生成素受体蛋白表达的改变和血小板增多症的临床表型相关（THCYT2；601977）。与适当的对照相比，K39N 纯合子个体表现出严重的血小板增多症。Moliterno et al.（2004）指出，考虑到具有功能丧失性 MPL 突变的个体明显血小板减少的表型，血小板增多症中 MPL 功能受损是违反直觉的，但作者认为 MPL 也可能具有负调节作用。K39N 替代品仅限于非裔美国人。
Ding等人（2004）在患有常染色体显性原发性血小板增多症的日本家庭成员中发现了MPL基因中的杂合激活种系突变（159530.0010）。
Pikman et al.（2006）和Pardanani et al.（2006）孤立鉴定了MPL基因第515密码子的功能获得性体细胞突变（W515L, 159530.0011；W515K，159530.0012）患有骨髓纤维化伴骨髓化生（见254450）和/或原发性血小板增多症的患者。
▼ 动物模型
Gurney et al.（1994）发现Mpl缺失小鼠的血小板和巨核细胞数量减少了85%，但其他造血细胞类型的数量正常。这些小鼠的循环 TPO 浓度也有所增加。这些结果表明MPL通过其配体TPO的激活特异性调节巨核细胞生成和血小板生成。
Kimura等人（1998）发现缺乏Mpl的小鼠存在造血干细胞缺陷，且不限于巨核细胞谱系。他们的研究结果表明，TPO 通过 MPL 发出信号，在调节造血干细胞的产生和功能中发挥着至关重要的生理作用。
Carpinelli et al.（2004）利用N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变技术在Mpl缺失小鼠中进行了抑制子筛选。他们发现，Myb 基因（189990）的突变在缺乏血小板生成素信号传导的情况下会导致骨髓增殖综合征以及巨核细胞和血小板产生的超生理性扩张。
▼ 等位基因变异体（12个选例）：
.0001 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、GLN186TER
先天性无巨核细胞性血小板减少症（CAMT；604498），Ihara等人（1999）鉴定了MPL基因中2个突变的复合杂合性：外显子4中的556C-T转变导致gln186-to-ter（Q186X）取代，以及外显子中的1-bp缺失10（1499delT；159530.0002）导致移码和提前终止密码子。
.0002 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、1-BP DEL、1499T
讨论先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT）患者复合杂合状态下发现的MPL基因1bp缺失（1499delT）；604498），Ihara 等人（1999），参见 159530.0001。
.0003 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、ARG257CYS
一名患有先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT；604498），Tonelli et al.（2000）发现了2个MPL突变的复合杂合性。一个等位基因在外显子 5 中携带 769C-T 转变，导致胞外结构域中的 arg257-to-cys（R257C）取代，距离细胞因子受体超家族中保守的 WSXWS 基序 11 个氨基酸。另一个等位基因在外显子 12 中携带 1904C-T 转换，导致 pro635 到 leu（P635L；159530.0004）C端胞内结构域最后一个氨基酸的取代，负责信号转导。患者的TPO血浆水平大大增加。van den Oudenrijn 等人（2000）似乎也报道过同一患者。
Tijssen等人（2008）通过K562人白血病细胞的体外细胞研究证明，R257C突变体在细胞表面表达，但导致TPO信号转导显着受损。
.0004 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、PRO635LEU
讨论先天性无巨核细胞血小板减少症（CAMT）患者复合杂合状态下发现的MPL基因pro635-to-leu（P635L）突变；604498），Tonelli 等人（2000），参见 159530.0003。
Tijssen等人（2008）通过K562人白血病细胞的体外细胞研究证明，P635L突变体在细胞表面不能正常表达，导致TPO信号转导显着受损。
.0005 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、ARG102PRO
先天性无巨核细胞性血小板减少症（CAMT；604498），van den Oudenrijn et al.（2000）发现MPL基因中的2个突变存在复合杂合性：外显子3中的305G-C突变，导致arg102-to-pro（R102P）取代，以及1473G-A外显子10突变导致trp491-to-ter（W491X; 159530.0006）替代。R102P 取代发生在蛋白质的细胞外部分。该患者从出生起血小板计数就较低，但贫血和白细胞减少症的发生相对较晚，这与较温和的 II 型表型一致。
Tijssen等人（2008）通过K562人白血病细胞的体外细胞研究证明，R102P突变体在细胞表面表达，但导致TPO信号转导受损。
.0006 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、TRP491TER
讨论先天性无巨核细胞性血小板减少症（CAMT）患者复合杂合状态下MPL基因trp491-to-ter（W491X）突变；604498），van den Oudenrijn 等人（2000），参见 159530.0005。
.0007 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、IVS10AS、GT、-1
先天性无巨核细胞性血小板减少症（CAMT；604498），van den Oudenrijn et al.（2000）发现MPL基因内含子10最后一个碱基的G-to-T颠换纯合性，导致外显子11的剪接位点5-prime丢失。
.0008 先天性无巨核细胞血小板减少症
MPL、PRO275THR
先天性无巨核细胞性血小板减少症（CAMT；604498），Ballmaier et al.（2001）发现MPL基因中的2个突变存在复合杂合性：外显子5中的823C-A颠换导致pro275到thr（P275T）取代，以及R102P（159530.0005）。
.0009 血小板增多症 2，易感性
MPL、LYS39ASN
Moliterno et al.（2004）发现大约7%的非裔美国人在MPL基因1238G-T中存在单核苷酸取代杂合，导致lys39到asn取代（K39N）。具有 K39N 多态性的非裔美国人（作者将其命名为 MPL Baltimore）的血小板计数明显高于不具有多态性的对照组（p 小于 0.001），并且血小板蛋白 MPL 表达减少。Moliterno et al.（2004）得出结论，K39N代表功能性MPL多态性，与血小板生成素受体蛋白表达的改变和血小板增多症的临床表型相关（601977）。与适当的对照相比，K39N 纯合子个体表现出严重的血小板增多症。Moliterno et al.（2004）指出，考虑到具有功能丧失性 MPL 突变的个体明显血小板减少的表型，血小板增多症中 MPL 功能受损是违反直觉的，但作者认为 MPL 也可能具有负调节作用。
.0010 血小板增多症 2
MPL、SER505ASN
患有常染色体显性血小板增多症-2（THCYT2；THCYT2；601977），Ding et al.（2004）在MPL基因的外显子10中发现了一个杂合的1073G-A转换，导致了ser505到asn（S505N）的取代。细胞研究表明，突变细胞的细胞因子非依赖性存活率增加，且 Mek1/2 组成型磷酸化（参见例如 176872），表明 S505N 是一种激活突变。
Ding et al.（2009）发现，由于天冬酰胺的强极性，S505N取代诱导突变MPL的自主二聚化，允许在没有配体的情况下激活信号。
.0011 骨髓纤维化伴骨髓化生，体细胞
血小板增多症 2，躯体性，包括
MPL、TRP515LEU
Pikman et al.（2006）在 45 名骨髓纤维化伴骨髓化生患者中，有 4 名（9%）发现了 MPL 基因中的体细胞 1544G-T 颠换，导致 trp515-to-leu（W515L）取代（见 254450） 。其中两名患者在发病时还出现白细胞增多和血小板增多。功能表达研究表明，这是一种激活突变，可在细胞培养物中赋予细胞因子孤立生长和对 TPHO 的超敏性。W515L突变蛋白导致下游信号分子组成型磷酸化，包括JAK2（147796）、STAT3（102582）和ERK（600997）。W515L 在小鼠骨髓中的表达导致完全渗透性骨髓增殖性疾病，伴有血小板增多和髓外造血。
Pardanani 等人（2006）在 9 例伴有骨髓化生的骨髓纤维化患者和 4 例原发性血小板增多症患者中发现了体细胞 W515L 突变（601977）。其中 6 名患者还携带 JAK2 V617F 突变（147796.0001）杂合子，其中 2 名患者还携带 MPL W515K 突变（159530.0012）
.0012 骨髓纤维化伴骨髓化生，体细胞
MPL、TRP515LYS
Pardanani 等人（2006）在 5 例伴有骨髓化生的骨髓纤维化患者中发现了 MPL 基因中的 TG-to-AA 突变，导致体细胞 trp515-to-lys（W515K）取代（见 254450）。其中两名患者还存在W515L突变（159530.0011）和JAK2 V617F突变（147796.0001）。
