淋巴增殖综合征 1；LPFS1

有证据表明淋巴增殖综合征-1（LPFS1）是由染色体 5q33 上的 ITK 基因（186973）纯合突变引起的。

▼ 说明

淋巴增殖综合征-1是一种常染色体隐性遗传性原发性免疫缺陷，以儿童早期发病的EB病毒（EBV）相关免疫失调为特征，表现为淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、霍奇金病和/或低γ球蛋白血症。自身免疫性疾病，例如自身免疫性溶血性贫血或肾脏疾病，也可能发生。患者表现出高 EBV 病毒载量和不变的天然 T 细胞减少。目前尚不清楚在没有 EBV 感染的情况下，ITK 突变患者是否本质上易患淋巴瘤或γ球蛋白异常血症（Stepensky 等人总结，2011；Linka 等，2012）。

有关淋巴增殖综合征遗传异质性的讨论，请参见XLP1（308240）。

▼ 临床特征

Huck et al.（2009）报道了土耳其近亲父母所生的两姐妹，在感染EBV后出现严重的免疫失调和耐药性EB病毒（EBV）阳性B细胞增殖，导致她们在儿童时期死亡。年龄较大的女孩在 5 岁时出现口疮性口腔炎和随后的念珠菌性口腔炎。从6岁起，她陆续出现反复发烧、C反应蛋白（CRP；123260）、结节性间质性肺浸润、全身淋巴结肿大、肝脾肿大伴肝功能受损、胸膜和心包积液、贫血、血小板减少和低γ球蛋白血症。实验室研究与慢性活动性 EBV 感染一致。淋巴结活检显示多态性 B 细胞增殖。8 岁时，她患上了 EB 病毒相关鼻甲霍奇金淋巴瘤。骨髓穿刺正常，没有淋巴瘤浸润、组织细胞增多或噬血细胞增多的证据。尽管接受了治疗，她还是在 10 岁时死于细菌性肺炎。她的妹妹 5 岁时反复发烧，抗生素治疗无反应。4个月内，症状发展为危及生命的疾病，包括严重的全血细胞减少、腹膜后和腹部淋巴结肿大、肝脾肿大、肝功能严重受损、腹水和胸腔积液。她患有活动性 EBV 感染和 B 细胞淋巴细胞增殖。她死于外周血干细胞移植的并发症。其中一名接受检查的患者的天然致命物（NK）T 细胞数量减少。Huck et al.（2009）注意到在男孩中观察到的 X染色体连锁淋巴增殖综合征的表型相似性。

Stepensky等（2011）报道了一个阿拉伯近亲家庭，其中3名3岁至5岁的患者出现与EBV感染相关的发烧、淋巴结肿大和霍奇金淋巴瘤。一名患者化疗成功，但后来出现致命的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；第二位患者化疗成功，但后来出现自身免疫性肾病，抗病毒治疗成功；第三名患者成功接受了突变杂合子捐献者的骨髓移植。

Linka 等人（2012）报道了一名摩洛哥近亲父母出生的患者，他在 11 岁时被诊断患有 EBV 相关的 B 细胞淋巴增殖性疾病。他还患有自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症和进行性淋巴细胞减少症。他去世时年仅 26 岁。

▼ 遗传

Linka et al.（2012）报道的LPFS1在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Huck et al.(2009)通过连锁分析和候选基因测序，鉴定出ITK基因的一个纯合突变（R335W；186973.0001）两名土耳其姐妹患有致命的 EB 病毒相关淋巴增殖综合征。

Stepensky et al.（2011）在一个患有淋巴细胞增殖综合征-1的阿拉伯近亲家族的3名成员中发现了ITK基因的纯合截短突变（Y588X；186973.0002）。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，与该家族中的疾病分离。

Linka等人（2012）在一名摩洛哥近亲出生的患有淋巴增殖综合征-1的患者中发现了ITK基因的纯合错义突变（R29H；186973.0003）。Linka等人（2012）对Huck等人（2009）、Stepensky等人（2011）和Linka等人（2012）报告的患者细胞进行功能研究，发现所有患者的钙含量均降低TCR 刺激后的信号反应，并且无法增强 Itk-null 小鼠细胞中的钙反应，这与功能丧失一致。体外研究表明，所有突变蛋白的半衰期都缩短了；R29H 突变阻碍了 ITK 的膜靶向。