锥杆营养不良和听力损失 1; CRDHL1

CRDHL

有证据表明锥杆营养不良和听力损失-1（CRDHL1）是由染色体9q21上的CEP78基因（617110）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

CRDHL1 的特点是锥杆营养不良和感音神经性听力损失，眼部和听力损伤的发病相对较晚。眼底镜检查结果具有特征性，显示沿主要血管弓的环形萎缩，在眼底自发荧光上表现为沿血管弓的低自发荧光带，周围环绕着高自发荧光边界（Namburi et al., 2016）。

锥杆营养不良和听力损失的遗传异质性

CRDHL2（618358）是由染色体20q11上的CEP250基因（609689）突变引起的。

▼ 临床特征

Nikopoulos 等人（2016）描述了一名希腊男子和一名瑞典兄妹患有与听力损失相关的视锥杆营养不良症。这位 59 岁的希腊男子从成年早期起，在强光下的视力就下降，到 40 岁时发展为严重的中心视力丧失，伴有眼球震颤、畏光和色盲。53 岁时进行眼底检查，发现右眼黄斑合并低色素病变，左眼黄斑出现轻微变化。视野检查显示双侧弥漫性抑制，视乳头周围区域和上周边相对保留。全视野视网膜电图（ERG）显示平坦的视锥细胞反应，但左眼残留一些视杆细胞介导的信号。先证者还报告了轻微的听力问题；听力图证实存在轻度缺陷，但比自然年龄相关的听力损失更严重。受影响的瑞典同胞从童年起就患有视力问题，包括丧失颜色敏感性和中央视力。两人从小就有听力缺陷，并且都使用助听器；姐姐的听力图显示，她患有严重的感音神经性听力损失，并且在 11 年的随访中并未出现进展。眼底镜检查显示两个同胞的黄斑退行性变化，中周血管变细，有一些针状色素，但外围变化较少。据报告和记录，视野逐渐恶化，从中心向周边扩展；两名同胞都保留了一些残余的周边视力，特别是在弱光条件下。全场 ERG 显示几乎没有残留视锥细胞活动，但即使在 66 岁和 69 岁时也存在一些视杆细胞介导的反应。

Namburi et al.（2016）报告了来自伊朗、伊拉克或阿富汗血统的5个犹太家庭的6名患者同时表现出视杆细胞营养不良和感音神经性听力损失（SNHL）。所有受影响的个体均表现出相似的视锥细胞为主的症状，发病年龄各异（10至35岁），包括畏光、视力低下、色觉受损和视野缺损，并伴有发病年龄各异的SNHL （10至45岁）。ERG检测显示视锥细胞感光功能进行性丧失，其次是视杆细胞功能丧失，部分患者伴有暗适应状态下b/a波比值降低（电负性模式）。对 4 名患者进行了眼电图检查（EOG），结果显示 Arden 比率降低，作者认为这是由于光感受器变性所致。眼底镜检查结果包括黄斑周围主要血管弓的明显视网膜萎缩（随着年龄的增长而扩大），以及轻度黄斑视网膜色素上皮（RPE）变化和微妙的周边椒样变化；没有看到骨针样色素沉着。眼底自发荧光（FAF）成像显示特征性环状萎缩，表现为沿着血管弓的低自发荧光带，周围环绕着高自发荧光边界。对 3 名患者进行的测试证实了色觉的严重缺陷。听力测试显示双侧 SNHL 影响中频、高频或两者。受影响的个体均未报告前庭系统明显异常。Namburi等（2016）指出，在这些患者中观察到的表型不属于Usher综合征的标准分类（见276900），其中视网膜疾病是典型的视网膜色素变性伴早期视杆细胞功能障碍。

Fu等人（2017）研究了来自2个无血缘关系的中国近亲家庭的4名患有青少年或成人发病的锥杆营养不良症和SNHL的同胞。在第一个家庭中，年龄分别为 33 岁和 41 岁的 2 名姐妹报告称，数十年来视力逐渐丧失，检查时视力严重下降。还注意到畏光、色觉丧失和最近进行性听力丧失。ERG 测试在两名患者中显示出相似的结果，视锥反应比视杆反应减少更多。眼底镜检查显示沿视网膜血管呈灰色视网膜色素斑，视网膜动脉变细。FAF显示后极周围有环形低荧光斑，黄斑区周围有一个内部高荧光环，眼相干断层扫描（OCT）显示黄斑区厚度减少，椭圆体区消失。在第二个家庭中，有一个姐妹和一个兄弟受到影响。这位姐姐自述从幼儿期开始患有夜盲症，从 8 岁开始出现色觉减退和轻度听力丧失，从 10 岁开始出现视野下降和中心视力丧失。35岁时，她的视力分别为20/125和20/200，色觉测试证实她患有色盲。眼底镜检查显示血管变细，视神经盘蜡质，中周色素沉积，黄斑也受累。眼底荧光素血管造影（FFA）显示异常的血管弓和中周荧光增加的斑点区域。OCT 显示外核层和 RPE 的衰减以及椭球区的丧失，并且 ERG 上的暗视和明视反应均被消除。Fu等人（2017）将该表型指定为Usher综合征的非典型形式。

Ascari 等人（2020）研究了来自 2 个比利时家庭（F1 和 F2）和 1 个德国家庭（F3）的 5 名患有视锥杆营养不良和高频感音神经性听力损失的患者。F1中受影响的比利时兄妹最初由Witters et al.（2004）描述，也很肥胖，兄弟因少弱精子症而不育。F2的比利时男性先证者没有表现出精液异常；然而，F3 中的 2 个德国兄弟中有 1 个因弱精子症而不育。对 F1 和 F3 进行的气味和糖精测试显示，F1 仅轻度异常，F3 正常。对来自 F1 的比利时男子和一名杂合家庭成员的纤毛鼻上皮以及来自 F2 的比利时先证者的精子样本进行的透射电子显微镜检查显示，没有明显的超微结构纤毛异常。

▼ 测绘

Namburi 等人（2016）在一个患有视锥杆营养不良和感音神经性听力损失的近亲犹太家庭中进行了纯合性图谱分析，并在染色体 9 上鉴定出一个 65.6 Mb 的区域，以及在染色体 19 上鉴定出一个 34 Mb 的区域。 2 个受影响同胞的多态性标记显示，他们在染色体 9 上仅共享一个纯合区域，跨度为 16 Mb，两侧为 SNP rs369854466 和 rs728695。

▼ 遗传

Namburi等人（2016）报道的CRDHL1在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Nikopoulos等人（2016）在34名锥杆营养不良先证者（29名来自希腊，5名来自瑞典）的队列中进行了全外显子组测序（WES），并鉴定了CEPL78基因的双等位基因突变（617110.0001-617110.0003）。希腊男子和瑞典女子也都出现了听力损失。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 350 个对照或公共变异数据库中未发现。作者对另一个视杆细胞营养不良队列中的 CEP78 进行了测序，该队列涉及 99 名来自瑞典、瑞士、荷兰和巴基斯坦的无关个体，但没有发现任何其他致病变异。

Namburi 等人（2016）对来自近亲犹太家庭的 2 个患有视锥杆营养不良和感音神经性听力损失的兄弟进行了 WES 分析，并鉴定了 CEP78 基因（617110.0004）中剪接位点突变的纯合性，该突变与染色体 9 分离。疾病，并且在 408 个以色列外显子组的内部数据库或公共变异数据库中均未发现。作者又筛选了 4 名具有相似 CEP78 剪接位点突变表型的犹太先证者，鉴定出 1 名患者的突变纯合性，以及 1 名患者的 CEP78（617110.0005）剪接位点突变和 1 bp 缺失的复合杂合性。其余 2 名患者为 1-bp 缺失纯合子。对 249 名患有遗传性视网膜疾病的东部犹太先证者的分析没有发现任何额外的 CEP78 致病突变。这 5 个携带突变的家庭是伊朗、伊拉克或阿富汗血统的犹太人，单倍型分析显示每个突变都有一个共同且独特的单倍型，证实这些是创始人突变。

Fu 等人（2017）对来自一个汉族近亲家庭的 2 名患有视锥杆营养不良和感音神经性听力损失、已知视网膜疾病基因突变呈阴性的姐妹进行了 WES，并鉴定了 CEP78 基因剪接位点突变的纯合性（ 617110.0006）与疾病分离，在ExAC群体数据库中极为罕见（1/30,990）。在来自第二个中国近亲家庭的类似受影响的先证者中，WES 显示 CEP78（617110.0007）中不同剪接突变的纯合性。作者还筛查了 71 个未解决的 Usher 综合征病例，但没有发现任何双等位基因 CEP78 突变。

通过WES对患有CRDHL的比利时兄妹（F1）进行WES分析，Ascari等人（2020）鉴定出CEP78基因（L150S；L150S；617110.0008）。CEP78 基因的靶向分析揭示了患有 CRDHL 的无关比利时男性（F2）中相同 L150S 变异的纯合性。作者指出，这是第一个被报道可导致 CRDHL 的 CEP78 错义变异。患有CRDHL的2个德国兄弟（F3）的WES显示L150S变异的复合杂合性和CEP78的剪接突变（617110.0009）。单倍型分析揭示了 3 个家族中 1.7 至 2.3 Mb 的共同单倍型，表明 L150S 变体的创始人效应。F1中的比利时兄弟因少弱精子症而无法生育，其SPAG17基因（616554）也存在错义和移码突变，且为顺式；成纤维细胞的表达分析显示，与对照相比，SPAG17 的表达减少。F3 中的一位德国兄弟也不育，并患有弱精子症，但对已知和候选不育相关基因的 WES 数据分析显示，没有可能的致病变异。