磷脂酰丝氨酸合成酶1；PTDS1

PSS1
KIAA0024

HGNC 批准的基因符号：PTDSS1

细胞遗传学定位：8q22.1 基因组坐标（GRCh38）：8:96,261,902-96,336,995（来自 NCBI）

▼ 说明

磷脂酰丝氨酸（PS）占细胞膜磷脂的5%~10%。除了作为结构成分的作用外，PS 还参与细胞信号传导、凝血和细胞凋亡。PS是通过PS合酶（EC 2.7.8.8）催化的钙依赖性碱基交换反应合成的，如PTDSS1，将L-丝氨酸交换为磷脂酰胆碱（PC）或磷脂酰乙醇胺（PE）的极性头基（Sturbois-Balcerzak）等，2001）。

▼ 克隆与表达

通过对从人未成熟骨髓细胞系 KG-1 开发的尺寸分级 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nomura 等人（1994）克隆了 PTDSS1，他们将其命名为 KIAA0024。推导的 473 个氨基酸的蛋白质具有跨膜结构域和推定的酪氨酸磷酸化位点，与中国仓鼠 PS 合酶具有 97.3% 的同一性。Northern 印迹分析检测到所有人体组织和细胞系中都有 PTDSS1 表达，其中心脏、肺、肝脏和肾脏中的水平最高。

Sturbois-Balcerzak et al.（2001）利用RT-PCR技术在所有小鼠组织中检测到Pss1的表达，其中在肾、肝、脑、心、肺和睾丸中表达量最高。

Tomohiro等人（2009）通过数据库分析和HeLa细胞cDNA文库的PCR，克隆了PTDSS1和PTDSS2（612793），他们分别将其称为PSS1和PSS2。SDS-PAGE 显示表位标记的 PSS1 和 PSS2 定位于转染 HeLa 细胞的膜部分。

Sousa等（2014）发现PTDSS1在人类胎儿的大脑和皮肤中表达丰富，在骨骼中表达水平较低。

▼ 基因功能

Stone和Vance（2000）发现Pss1和Pss2在啮齿动物细胞系和小鼠肝脏中仅定位于内质网（ER）的线粒体相关膜（MAM）亚区。肝脏MAM使用PC和PE作为PS生物合成的底物，而ER膜仅使用PE。

Sturbois-Balcerzak et al.（2001）利用体外酶测定表明，小鼠Pss1使用胆碱、乙醇胺和丝氨酸进行碱基交换，而Pss2使用乙醇胺和丝氨酸，但不使用胆碱。

PS 通常位于细胞膜内叶，但在细胞凋亡过程中会翻转到细胞表面。Grandmaison等人（2004）表明，中国仓鼠卵巢细胞缺乏Pss1和/或Pss2，导致体外丝氨酸交换活性降低高达97%，在细胞凋亡过程中外化正常量的PS。他们得出的结论是，在细胞凋亡过程中，不需要正常水平的 PSS1 和/或 PSS2 来产生外化的 PS 池。

Tomohiro 等人（2009）通过检测转染的 HeLa 细胞制备的溶解膜，发现全长人 PSS1 和 PSS2 丝氨酸碱基交换活性分别提高了 2.9 倍和 3.5 倍。纯化的PSS1同时催化PC和PE转化为PS，但PSS2仅催化PE转化为PS。在体外，PSS1还催化胆碱和乙醇胺碱基交换分别形成PC和PE，但PSS2仅催化乙醇胺和丝氨酸碱基交换。两种酶的丝氨酸碱基交换发生在最适中性pH值下并且依赖于Ca(2+)。此外，外源PS以剂量依赖性方式抑制转染HeLa细胞膜部分中PSS1和PSS2的丝氨酸碱基交换。然而，在去污剂蔗糖单月桂酸酯存在的情况下，纯化的表位标记的 PSS1（而非 PSS2）被 PS 激活，这表明 PSS1 和 PSS2 之间 PS 介导的抑制机制不同。

▼ 测绘

通过对一组人类-啮齿动物杂交细胞系进行 PCR，Nomura 等人（1994）将 PTDSS1 基因定位到染色体 8。

Sturbois-Balcerzak et al.（2001）将小鼠Pss1基因定位到染色体13B-C1。

▼ 分子遗传学

5例无血缘关系的Lenz-Majewski骨质增生性侏儒症患者（LMHD；Sousa et al.（2014）在PTDSS1基因中鉴定出3个不同的从头杂合错义突变（612792.0001-612792.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在私人外显子组测序数据库或公共数据库中不存在。该表型的特点是智力障碍、进行性硬化性骨发育不良、明显的颅面和牙齿异常、皮肤松弛、远端肢体异常和多种放射学异常。与对照组相比，携带这 3 种突变的患者成纤维细胞在蛋白质水平没有增加的情况下，磷脂酰丝氨酸的合成显着增加，这与功能获得一致。与对照细胞不同，PTDSS1 丝氨酸交换活性对外源磷脂酰丝氨酸的抑制具有抵抗力。然而，患者细胞的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱水平并未增加，表明细胞对磷脂稳态的严格调节。斑马鱼胚胎中突变的表达在受精后 5 天导致 6% 至 40% 的胚胎出现各种剂量依赖性发育缺陷。缺陷包括颅面异常、躯干成角、眼睛小或缺失，以及软骨异常。在突变斑马鱼中没有观察到正常细胞凋亡受到干扰。2 名患者的皮肤成纤维细胞显示细胞质空泡化，可能含有储存物质，但脂质积累与对照组没有不同。Sousa 等人（2014）指出，磷脂酰丝氨酸参与细胞内信号传导，似乎在大脑发育和骨矿化中发挥作用，这表明磷脂酰丝氨酸代谢紊乱可能是 LMHD 临床表现的原因。

▼ 动物模型

Arikketh et al.（2008）发现Pss1 -/- 小鼠具有存活能力和生育能力，并且具有正常的寿命。从 Pss1 -/- 脑、肝脏和心脏分离的微粒体组分中的总丝氨酸交换活性降低达 85%，但除 Pss1 -/- 肝脏外，PS 含量和 Pss2 mRNA 水平没有变化。Pss1 -/- 神经元的轴突延伸率正常。Pss1 -/- 和 Pss2 -/- 小鼠的杂交产生了具有 3 个破坏的 Pss 等位基因的存活小鼠，但没有诞生双敲除小鼠。在Pss1+/-Pss2-/-和Pss1-/-Pss2+/-小鼠中，丝氨酸交换活性降低了65%至91%，并且PS和PE的组织含量降低。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 LENZ-MAJEWSKI 骨质增生侏儒症

PTDSS1、GLN353ARG

3例无血缘关系的Lenz-Majewski骨质增生性侏儒症患者（LMHD；151050），Sousa et al.（2014）在PTDSS1基因中发现了一个从头杂合的c.1058A-G转换，导致在高度保守的残基处发生gln353到arg（Q353R）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在私人外显子组测序数据库或公共数据库中均不存在。Saraiva（2000）、Wattanasirichaigoon等（2004）和Chrzanowska等（1989）此前曾报道过这些患者。对患者成纤维细胞的研究表明，磷脂酰丝氨酸对 PTDSS1 的终产物抑制显着降低，这与功能的显着增强一致。

.0002 LENZ-MAJEWSKI 骨质增生侏儒症

PTDSS1、PRO269SER

在一名患有 Lenz-Majewski 骨质增生性侏儒症的库尔德-土耳其裔男孩（151050）中，Sousa 等人（2014）在 PTDSS1 基因中发现了一个从头杂合的 c.805C-T 转变，导致 pro269 到 Ser（ P269S）在高度保守残基处的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在私人外显子组测序数据库或公共数据库中均不存在。对患者成纤维细胞的研究表明，磷脂酰丝氨酸对 PTDSS1 的终产物抑制显着降低，这与功能的显着增强一致。

.0003 LENZ-MAJEWSKI 骨质增生侏儒症

PTDSS1、LEU265PRO

Sousa等人（2014）在一名患有Lenz-Majewski骨质增生性侏儒症的捷克女孩身上发现了PTDSS1基因中的从头杂合性c.794T-C转变，导致在位点由leu265到pro（L265P）的取代。高度保守的残基。该突变是通过桑格测序发现的，并且不存在于私人外显子组测序数据库或公共数据库中。对患者成纤维细胞的研究表明，磷脂酰丝氨酸对 PTDSS1 的终产物抑制显着降低，这与功能的显着增强一致。