额鼻发育不良3；FND3

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明额鼻发育不良-3（FND3）是由染色体12q21上的ALX1基因（601527）纯合突变引起的。

有关额鼻发育不良的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 FND1（136760）。

▼ 临床特征

Uz等人（2010）描述了3名土耳其同胞，他们是近亲所生，患有严重的面部裂和严重的小眼症。男性先证者出生时患有距离过远、双侧极度小眼、上眼睑缺损、睫毛稀疏、无眉毛、宽鼻梁、鼻翼发育不全、双侧非中线唇裂伴突出眉间、完全性腭裂和低位距。耳朵向后旋转。唯一的颅外发现是骶骨区域的尾部附属物。眼眶和脑部 MRI 显示短头畸形、双侧极度小眼畸形和颅骨中线骨缺损。先证者11岁时有轻度智力障碍，但能很好地听从指挥，听力正常；然而，他的面部解剖结构不允许他表达足够的言语，他只能说“妈妈”。运动发育里程碑是正常的。母亲连续两次怀孕，且胎儿均受到产前诊断。Uz et al.（2010）还报道了一名无血缘关系的土耳其女孩，其表型几乎相同，患有眼距过远、右眼极度小眼畸形和左眼小眼畸形、上眼睑缺损、缺乏睫毛和眉毛、颅骨中线可触及左额区有软组织肿块裂开。她的鼻梁宽阔，鼻翼发育不全，双侧非中线唇裂，眉间非常突出，完全腭裂，耳朵位置较低，后旋。4 个月大时的脑 MRI 显示髓鞘化严重延迟、胼胝体薄、左侧小脑蚓部结构不对称。运动发育被推迟。她接受了重建手术，但在婴儿期死于肺部感染。Uz等人（2010）指出，这些患者的表型介于额鼻发育不良（229400）和Fryns小眼综合征（600776）之间。

Ullah et al.（2017）描述了 4 个兄弟姐妹，他们的父母是巴基斯坦近亲，患有额鼻发育不良。临床特征包括距离过远、上睑下垂、睑裂上斜、睑裂、鼻梁宽而突出、人中光滑、嘴突并伴有牙齿突出等。眉毛和睫毛都存在，但眉毛形状畸形。兄弟姐妹的精神和身体状况均正常。

▼ 测绘

Uz等人（2010）对3名患有严重额鼻发育不良的受影响同胞及其未受影响的近亲父母进行了全基因组纯合性作图，并在染色体12q21.3上鉴定了一个跨越约27 Mb的大纯合延伸段。

▼ 分子遗传学

在来自土耳其近亲家庭的 3 个患有严重额鼻发育不良的同胞中，Uz 等人（2010）在染色体 12q21.3 上检测到纯合性区域内存在孟德尔分离错误；SNP 阵列数据分析揭示了所有受影响后代的整个区域的纯合缺失。未受影响的父母是该缺失的杂合子携带者，该缺失包含 7 个基因，其中包括高度相关的候选基因 ALX1。Uz et al.（2010）在一个具有几乎相同表型的无亲缘关系的土耳其女孩中鉴定出 12q21 上 ALX1 区域的纯合性；ALX1 测序揭示了纯合剪接位点突变（601527.0001），该突变在她未受影响的父母中以杂合性形式存在，而在 171 名土耳其对照者中未检测到。没有功能研究的报道。

Ullah等人（2017）通过全基因组纯合性图谱、全外显子组和Sanger测序，在4名FND3同胞的ALX1基因（601527.0002）中发现了纯合剪接位点突变。该突变与家族中的表型分离，在千人基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。没有功能研究的报道。