血小板-内皮细胞粘附分子1；PECAM1
CD31
HGNC 批准的基因符号：PECAM1
细胞遗传学定位：17q23.3 基因组坐标（GRCh38）：17:64,319,415-64,390,860（来自 NCBI）
▼ 说明
PECAM1 是免疫球蛋白（Ig）超家族的成员，表达于循环血小板、单核细胞、中性粒细胞和特定 T 细胞亚群的表面。它也是内皮细胞细胞间连接的主要成分，估计有多达 100 万个分子集中在该连接处。由于这种细胞表达模式，PECAM1 涉及多种功能，包括白细胞跨内皮迁移、血管生成和整联蛋白激活。Ig超家族介导细胞粘附（例如NCAM1（116930）、ICAM1（147840）和VCAM1（192225））或抗原识别（例如免疫球蛋白、T细胞受体和MHC分子）。此外，还发现了一个由 30 个成员组成的亚群，其特征是在其胞质结构域内存在 1 个或多个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）。PECAM1 是该亚家族的成员，其胞质结构域内有 6 个 ITIM（Newman 评论，1999）。
▼ 克隆与表达
Newman 等人（1990）证明了血小板整合膜糖蛋白、CD31 骨髓单核细胞分化抗原和富集于细胞间连接处的内皮细胞蛋白之间的免疫学同一性。130 kD的翻译序列包含6个胞外免疫球蛋白样结构域、1个跨膜结构域和1个胞质结构域，与免疫球蛋白超家族的细胞粘附分子（CAM）亚群最相似。
▼ 测绘
Gumina 等人（1996）利用基于 PCR 的体细胞杂交分析将 PECAM1 对应到染色体 17 的 17q23-qter 区域。通过荧光原位杂交，他们将 PECAM1 基因座特异性分配给 17q23。血小板和内皮细胞上表达的几种粘附分子也定位于 17q。Xie and Muller（1996）通过荧光原位杂交将Pecam1基因定位到小鼠染色体6的F3-G1区域。
▼ 基因功能
Newman（1997）综述了PECAM1的生物学及其作为粘附受体在血栓形成、止血、免疫和炎症反应中的作用。
移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395），由不明确的次要（即 HLA 以外）组织相容性抗原引起，是骨髓移植受者中的一个严重问题。Behar等人（1996）推断，小位点同种抗原的可能位点是血管内皮细胞的细胞表面，这是与移植组织及其宿主的首次接触点。他们寻找这些细胞表面编码分子的基因的多态性，作为识别新同种异体抗原系统的一种方法。他们选择 CD31 进行研究，因为它在血管内皮细胞、骨髓干细胞、血小板和大多数循环白细胞上组成型表达。他们发现细胞外结构域的两个部分存在序列变异，并鉴定出 CD31 的多态性，该多态性与使用抗 CD31 单克隆抗体的表型分析结果以及接受骨髓移植的患者中急性 GVHD 的发生相关。
Kroll等人（2000）分析了5名服用卡比马唑后出现药物诱导的免疫性血小板减少症患者的血清。与奎尼丁引起的血小板减少症患者相比，这些患者的血小板减少症相对较轻。这些患者的血清以及 20 名奎尼丁诱导的血小板减少症患者的血清均显示出与 PECAM1 的反应性。作者得出结论，PECAM1 是药物诱导的免疫性血小板减少症的重要靶标糖蛋白。
Jones等人（2001）提出的证据表明PECAM1作为血小板-胶原蛋白相互作用的生理负调节剂，可能起到负限制血小板血栓在胶原蛋白表面上生长的作用。
为了揭示活细胞的主动排斥并寻求凋亡细胞的特异性捕获或“束缚”，Brown 等人（2002）研究了流动条件下活细胞和凋亡白细胞的巨噬细胞结合。Brown et al.（2002）发现，CD31在活白细胞上的同亲连接促进了它们在低剪切下活跃的、温度依赖性的“分离”，而这种CD31介导的分离在凋亡白细胞中被禁用，促进了紧密结合和巨噬细胞的摄取死亡细胞。Brown等人（2002）提出，CD31是细胞表面分子的一个例子，它通过传递脱离信号来阻止吞噬细胞吞噬紧密相邻的活细胞，并且改变细胞凋亡的功能，促进垂死细胞与吞噬细胞的束缚。
Mamdouh et al.（2003）证明，在内皮细胞细胞边界的质膜正下方存在一个膜网络，该膜网络间隔地与交界面相连。PECAM1 是一种整合膜蛋白，在跨内皮细胞迁移或血细胞渗出中发挥着重要作用，存在于该区室中，并沿着内皮细胞边界组成性地均匀循环。然而，在跨内皮迁移过程中，回收 PECAM 的目标是单核细胞迁移过程中的连接部分。此外，Mamdouh 等人（2003）表明，用针对 PECAM 的抗体阻断跨内皮迁移会特异性地阻断该膜向白细胞迁移区域的募集，而不影响组成型膜运输。
Tzima et al.（2005）研究了整联蛋白（见192975）激活的上游通路导致血管内皮细胞中的流体剪切应力反应。他们发现，直接传递机械力的PECAM1、充当转换因子的血管内皮细胞钙粘蛋白（601120）和激活磷脂酰肌醇-3-OH激酶的VEGFR2（191306）组成了机械感觉复合体。这些受体一起足以赋予异源细胞对流动的反应性。为了支持该通路在体内的相关性，Pecam1 敲除小鼠没有激活血流紊乱区域的 NF-kappa-B（参见 164011）和下游炎症基因。因此，Tzima et al.（2005）得出结论，这种机械传感途径是动脉粥样硬化形成中最早的已知事件所必需的。
通过流式细胞术和免疫沉淀分析，Sachs et al.（2007）鉴定出PECAM1是CD177（162860）的异嗜性结合伴侣。表面等离子共振分析表明这种相互作用是阳离子依赖性的并且涉及 PECAM1 的异嗜性结构域。在存在抗 CD177 或抗 PECAM1 结构域 6 的单克隆抗体的情况下，表达 CD177 的单核细胞无法粘附到 PECAM1。这些抗体还抑制中性粒细胞的跨内皮迁移。
Bayat et al.（2010）指出PECAM1内的3个连锁SNP编码Ig结构域1内的氨基酸取代（leu98至val；L98V），Ig结构域6（ser546至asn；S546N）和细胞质结构域（arg643 至 gly；R643G），产生 2 个主要亚型，称为 LSR 和 VNG。他们通过筛选人血管内皮细胞（HUVEC）和中性粒细胞，证实这3个SNP是作为一个块传递的，检测到VNG纯合子、LSR纯合子和VNG/LSR杂合子。流式细胞术证明两种变体的表达水平相同，并且它们的 HUVEC 具有相同的通透性。中性粒细胞中的 CD177 水平是可变的，并且 CD177 通过表达 LSR 的 HUVEC 迁移的速度明显快于通过表达 VNG 的 HUVEC 的迁移速度。表达 LSR 的 HUVEC 的 ITIM 磷酸化也降低。PECAM1 与重组 CD177 的结合抑制了 LSR 表达细胞中抗体诱导的 ITIM 磷酸化。Bayat et al.（2010）提出，异嗜性PECAM1/CD177相互作用以等位基因特异性方式影响PECAM1的磷酸化状态，以及内皮连接完整性和中性粒细胞迁移。
Bixel et al.（2010）发现，针对小鼠Cd99（313470）或Pecam1的抗体在体外捕获内皮细胞之间的中性粒细胞。相比之下，发炎提睾肌的电子和三维共聚焦显微镜显示，针对Cd99或Cd99l2（300846）或Pecam1基因缺失的抗体导致体内中性粒细胞在内皮细胞和基底膜之间而不是内皮细胞之间积聚。针对 Cd99 或 Cd99l2 的抗体与 Pecam1 缺陷相结合，在 2 种不同的炎症模型中对白细胞外渗产生了附加抑制作用。Bixel等人（2010）得出结论，CD99和CD99L2孤立于PECAM1发挥作用，但在血渗过程中位于同一位点，即在内皮细胞和基底膜之间。
▼ 动物模型
Wu等（2009）发现Pecam1基因敲除小鼠的股骨和胫骨长骨中的骨小梁体积和骨小梁数量显着减少。对 Pecam1 敲除小鼠骨髓的体外分析显示，破骨细胞数量和大小增加，牙本质基质上的骨吸收增强，并对巨噬细胞 Csf（120420）和 Rankl（TNFSF11）过敏；602642）。来自野生型骨髓的破骨细胞样细胞表现出 Pecam1、Syk（600085）和 Shp1（PTPN6）之间的相互作用；176883），Pecam1 敲除细胞中这些相互作用的缺失导致 Syk 激酶和/或磷酸酶失调以及 Syk 酪氨酸磷酸化增加。将 Pecam1 敲除的骨髓移植到野生型小鼠体内也会导致骨小梁损失。Wu等人（2009）得出结论，Pecam1缺陷通过改变Shp1定位和活性对骨生物学产生严重影响，导致破骨细胞生成和造血失调。
Ma et al.（2010）表明，Cd31 -/- 小鼠在接种小鼠膀胱癌后可以控制肿瘤生长，而野生型小鼠的肿瘤生长则无法控制。Cd31 -/- 小鼠的同种异体移植排斥反应也加速。Cd31 相互作用的丧失导致初级克隆扩增增强、杀伤能力增强以及 T 细胞的调节功能减弱。流式细胞分析表明，Cd31 连接后，Zap70（176947） tyr493 的磷酸化受到部分但一致的抑制。Cd31 信号传导还可以阻止细胞死亡并诱导抗凋亡 Erk（参见 MAPK3；601795）介导的途径。Ma等人（2010）得出结论，CD31作为T细胞反应的非冗余共调节剂具有独特的作用。他们提出，在调节克隆扩增大小的同时，T 细胞、树突状细胞和内皮细胞选择性表达 CD31 可能会降低效应 T 细胞对这些细胞的细胞毒性。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 血小板-内皮细胞粘附分子 1 多态性
PECAM1、LEU125VAL
通过对 21 名正常受试者的 CD31 cDNA 进行直接测序，Behar 等人（1996）鉴定出一个单一的多态性，CTG-to-GTG，它导致 leu125 到 val 的取代；他们将所得等位基因命名为CD31.11（野生型）和CD31.V。在总共研究的163名受试者中，CD31.L纯合子（0.30）、CD31.V纯合子（0.28）和CD31.L/CD31.V杂合子（0.42）的频率很好地符合Hardy-Weinberg平衡。在移植受者中，71%的患有急性GVHD的受者的CD31基因型与供者的基因型不同，而无GVHD的受者中这一比例为22%（P = 0.004）。
