T框转录因子2；TBX2
T框 2
HGNC 批准的基因符号：TBX2
细胞遗传学定位：17q23.2 基因组坐标（GRCh38）：17:61,399,843-61,409,466（来自 NCBI）
▼ 说明
TBX2基因编码属于结合DNA的T框因子蛋白家族的转录因子，包括TBX1（602054）和TBX3（601621）。TBX2在胚胎发生过程中在多种组织和器官中表达（Harrelson et al., 2004总结）。
▼ 克隆与表达
在鉴定小鼠肾胚胎发育过程中表达的基因时，Campbell 等人（1995）分离出一个 2.3-kb 的 cDNA 克隆，它似乎代表了 DNA 结合蛋白基因家族的成员。他们鉴定并克隆了人类同源物（TBX2），该基因与果蝇“optomotor-blind”（omb）基因具有很强的序列同源性，与鼠类brachyury或T基因的DNA结合域具有较低的同源性。果蝇 omb 基因和鼠 T 基因共享一个保守的推定 DNA 结合基序。与在神经组织中表达的 omb 或在成年动物中不表达的 T 不同，TBX2 主要在成年动物的肾脏、肺和胎盘中作为 2 至 4 kb 的多个转录物表达。至少部分转录物异质性似乎是由于选择性多聚腺苷酸化造成的。这是高度保守的 DNA 结合蛋白 Tbx 或 Tbox 蛋白家族中第一个报道的人类成员。
Sowden et al.（2001）研究了 omb 相关 TBOX 基因在人类和小鼠视网膜发育中的作用。通过与果蝇 omb 基因杂交，从视网膜 cDNA 文库中分离出小鼠 Tbx2、Tbx3 和 Tbx5（601620）和人 TBX2 cDNA。人和小鼠的 TBX2、TBX3 和 TBX5 在胚胎神经视网膜中不对称表达，在背侧和周边视网膜中 mRNA 水平最高。TBX2表达的背腹梯度在神经节细胞层（GCL）形成之前消失。它的表达仅限于内部神经母细胞视网膜，后来扩展到 GCL 和内核层（INL）。TBX5 和 TBX3 的背侧表达域在 GCL 形成过程中得以维持。随着视网膜的成熟，TBX3 的表达仅限于 INL，而 TBX5 在 GCL 内表达。作者得出的结论是，发育中的视网膜内 TBX2、TBX3 和 TBX5 的表达模式支持这样的观点，即编码的转录因子在提供位置信息方面发挥着重要作用，这些信息对于视网膜层轴上不同细胞类型分化的地形图绘制很重要。
▼ 基因结构
Campbell等人（1998）报道了TBX2的外显子/内含子边界以及该基因内含子2内的多态性。他们指出，TBX2 的外显子/内含子边界在 TBOX 结构域内与 T（601397）和 TBX5 基因的外显子/内含子边界高度保守。
▼ 测绘
Campbell等（1995）通过荧光原位杂交将TBX2基因定位到17q23。
Bollag et al.（1994）将Tbx2基因对应到小鼠染色体11，位于与人类17q21-q23保守同线性的区域。（他们还鉴定了另外2个相关基因，Tbx1和Tbx3，并将其对应到小鼠染色体5和 16。）出于这个原因，Law 等人（1995）集中精力寻找 17q 的人类同源物。研究染色体 17 单染色体杂种时，从包含位于 17q21-q22 的标记 D17S792、D17S794 和 D17S948 的 YAC 重叠群中分离出 TBX2 基因。
▼ 基因功能
为了鉴定在肿瘤发生中具有潜在作用的新的永生化基因，Jacobs等人（2000）进行了基因筛选，旨在绕过缺乏癌基因BMI1（164831）的原代成纤维细胞中快速而严格的衰老停滞。他们发现TBX2是一种有效的永生基因，通过下调CDKN2A（600160）发挥作用。TBX2 抑制 CDKN2A（p19ARF）启动子并减弱 E2F1（189971）、MYC（190080）或 HRAS（190020）介导的 CDKN2A 诱导。Jacobs等人（2000）发现TBX2在人类原发性乳腺癌的子集中扩增，表明它可能有助于乳腺癌的发展。
心脏发育过程中，心室肌由管状心脏的胚胎心肌局部形成，并表达ANF基因（NPPA；108780）是腔室形成的首要标志之一。Habets et al.（2002）发现发育中小鼠心脏中的Tbx2表达仅限于与Anf表达互补的区域。Tbx2和Nkx2.5（600584）在Anf启动子上形成复合物并抑制Anf活性。
▼ 细胞遗传学
Ballif et al.（2010）报告了7例无亲缘关系的染色体17q23.1-q23.2缺失患者（613355）。所有人都有轻度至中度发育迟缓；其他常见特征包括面部畸形以及心脏和骨骼缺陷。作者推测，位于该染色体区域内的保守转录因子 TBX2 和 TBX4（601719）可能参与其中，因为已知它们在发育中发挥着多种作用。
Radio et al.（2010）报道了一名 4 岁男孩，患有轻度智力低下和多种先天性异常，与染色体 17q23.2 处的 131-kb 重复重复有关。由于羊水过少和宫内发育迟缓，他在妊娠38周时出生，新生儿期出现严重的呼吸窘迫。他患有多种先天性心脏缺陷，包括室间隔缺损、卵圆孔未闭、肺动脉回流异常、三尖瓣关闭不全、二尖瓣狭窄和主动脉缩窄。脑部影像学显示脑室扩大、胼胝体和小脑发育不全、脑桥和延髓发育不全、第六脑神经严重发育不全，导致杜安畸形。其他发现包括喉软化、假扭转、漏斗胸和翼状肩胛骨。他有轻度畸形的面部特征，例如长脸、尖下巴、人中又长又平、耳朵又大又低。骨骼异常包括手和脚的远端指骨发育不全或缺失，以及椎弓和肋骨的轻微缺陷。他精神运动发育迟缓、失语、自毁行为，智商为 60。131 kb 的重复包括部分 BCAS3 基因（607470）、整个 TBX2 基因（600747）和 C17ORF82，但 TBX4 基因没有参与。Radio et al.（2010）指出，他们的患者的表型与 Ballif et al.（2010）报告的染色体 17q23 缺失患者的表型有些重叠，但这些患者也有 TBX4 基因的缺失。作者还指出，患者的心脏缺陷与 Tbx2 缺失小鼠的心脏表型相似，这支持了异常 TBX2 剂量在先天性心脏缺陷中的作用。Radio et al.（2010）得出结论，他们的患者的缺陷主要是由于TBX2重复造成的，但也表明可能涉及TBX4表达的改变。
▼ 分子遗传学
一名母亲和两名儿童患有脊椎异常以及多种内分泌和 T 细胞功能障碍（VETD；Liu et al.（2018）鉴定出TBX2基因错义突变（R20Q; 618223）的杂合性。600747.0001）在未受影响的父亲身上没有发现。在一名患有 VETD 的无关男孩中，他们鉴定出 TBX2（R305H；R305H；600747.0002）。体外分析表明，这两种变体都会导致 TBX2 的蛋白质水平和转录抑制活性降低。
关联待确认
Xie et al.（2018）利用靶向测序，在 588 名圆锥动脉干心脏缺陷患者中的 7 名（见 217095）中鉴定出 TBX2 基因中的 3 个潜在破坏性变异（R608W、T249I 和 R616Q），而在 300 名无心脏缺陷的对照中则没有发现任何变异。 。这些变异发生在脊椎动物中高度保守的位置。定量RT-PCR分析表明，这些变体中的每一个都导致比野生型更高的mRNA表达（p小于0.05）。Western blot分析显示，R608W和R616Q的蛋白表达量高于野生型TBX2。对R608W和R1616Q变异蛋白进行功能分析发现，它们未能激活PEA3（ETV4；ETV4；600711），TBX2的下游基因。作者假设这些 TBX2 变异可能与圆锥干心脏缺陷的病因有关。
▼ 动物模型
Harrelson et al.（2004）指出，在发育中的小鼠心脏中，Tbx2在流出道、内弯、房室管和流入道中表达，对应于性交后9.5天被排除在心室分化之外的心肌区（ dpc）。通过定向诱变，作者发现 Tbx2 缺失突变杂合的小鼠表现正常。然而，该突变的纯合性是胚胎致死的，显然是由于心血管功能不全。纯合胚胎在房室管发育和流出道分隔方面存在形态缺陷。这些发现支持了一个模型，其中在胚胎生命期间需要 Tbx2 来抑制房室管的腔室分化，并且还强调了 Tbx2 在肢体和手指发育中的作用。
Suzuki et al.（2004）利用 4 位数字小鸡腿的发育作为模型系统，研究了 Tbx2 和 Tbx3 在沿前后轴指定数字身份方面的作用。Tbx2 和 Tbx3 的错误表达分别诱导数字 III 到数字 IV 和数字 II 到数字 III 的后同源异型转化。相反，组成型活性突变体的错误表达诱导前部转化。在这两种情况下，都观察到了几个标记的表达发生变化，包括 Bmp2（112261）、Shh（600725）和 HoxD 基因（见 142987）。此外，Tbx2和Tbx3拯救了Noggin（602991）介导的对手指间BMP信号传导的抑制，这对于建立数字身份至关重要。Suzuki et al.（2004）得出的结论是，在发育中的小鸡中，Tbx3指定数字III，Tbx2和Tbx3的组合指定数字IV，与节点间BMP信令级联一起作用。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 脊椎异常、内分泌变化和 T 细胞功能障碍
TBX2、ARG20GLN
一名母亲和两名儿童患有脊椎异常以及多种内分泌和 T 细胞功能障碍（VETD；618223），Liu et al.（2018）鉴定了TBX2基因中c.59G-A转变的杂合性，导致高度保守残基处的arg20到gln（R20Q）取代。这种突变在未受影响的父亲中未发现，但在血友病队列的 1/2,865 内部对照中观察到，并且在 gnomAD 数据库中的 2/89,521 个体中也存在。对转染的 HEK293T 细胞的分析表明，R20Q 突变体的转录抑制活性不到野生型的一半（与野生型 TBX2 降低 80% 相比，启动子活性降低约 30%），表明该变体代表亚等位基因。此外，R20Q 突变体的蛋白质产量减少至野生型的约 20%。在发育中的果蝇视觉系统以及成年光感受器中进行的异源过度表达研究表明，R20Q 突变体的效力远低于野生型蛋白，这与其部分功能丧失的等位基因一致。
.0002 脊椎异常、内分泌变化和 T 细胞功能障碍
TBX2、ARG305HIS
一名患有脊椎异常以及多种内分泌和 T 细胞功能障碍的男孩（VETD；618223），Liu et al.（2018）鉴定了TBX2基因中从头c.914G-A转变的杂合性，导致转录激活域内高度保守的残基处arg305到his（R305H）的取代。在他未受影响的父母、内部血友病队列的 2,865 名对照者、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。对转染的 HEK293T 细胞的分析表明，R305H 突变体的转录抑制活性不到野生型的一半（与野生型 TBX2 降低 80% 相比，启动子活性降低约 35%），表明该变体代表亚等位基因。此外，R305H 突变体的蛋白质产量减少至野生型的约 30%。在发育中的果蝇视觉系统以及成年光感受器中进行的异源过度表达研究表明，R305H 突变体的效力远低于野生型蛋白，这与其部分功能丧失的等位基因相一致。
