致癌基因 DJ1；DJ1

帕金森病相关的去糖酶; PARK7
PARK7 GENE

HGNC 批准的基因符号：PARK7

细胞遗传学定位：1p36.23 基因组坐标（GRCh38）：1:7,961,711-7,985,505（来自 NCBI）

▼ 说明

DJ1（或 PARK7）具有多效性功能，包括作为具有蛋白酶活性的伴侣、转录调节剂以及抗氧化剂清除剂和氧化还原传感器。DJ1 还参与肿瘤发生和维持线粒体稳态（Ottolini 等人总结，2013）。

▼ 克隆与表达

Nagakubo 等人（1997）利用 HeLa 细胞文库的酵母 2 杂交筛选克隆了编码一种新的 189 个氨基酸蛋白质（称为 DJ1）的 cDNA。Northern 印迹分析显示 DJ1 普遍表达为 1.0-kb 转录本。Western blot分析和免疫荧光显示DJ1蛋白存在于HeLa细胞的细胞核和细胞质中。向细胞中添加血清后，DJ1 表达增加，蛋白质从细胞质转移到细胞核。GenBank蛋白数据库检索发现，DJ1与大肠杆菌噻唑单磷酸生物合成（ThiJ）基因的198个氨基酸的蛋白产物有约40%的同一性。线虫中也存在同源物。

Bonifati 等人（2003）的 Northern 印迹分析显示 DJ1 转录物普遍表达，特别是在肝脏、骨骼肌和肾脏中。在大脑中，该表达也无处不在，皮质下区域的转录水平较高，例如尾状核、丘脑、黑质和海马，这些区域在帕金森病中受影响更大（参见分子遗传学）。

张等人（2005）制备了针对DJ1蛋白的高度特异性抗体，并研究了小鼠脑组织和人神经母细胞瘤细胞中内源性DJ1蛋白的亚细胞定位。DJ1分布广泛，在脑中高表达。细胞分级分离和免疫金电子显微镜显示线粒体基质和膜间隙中有一个内源性 DJ1 库。

Wagenfeld等（1998）通过筛选大鼠睾丸cDNA文库，在大鼠体内克隆了一个同源基因，称为避孕相关蛋白-1（CAP1），其编码的推导蛋白与小鼠和人类有95%和91%的序列同源性。分别是DJ1。在所有检查的大鼠组织中均检测到 1.6-kb 转录物，其中睾丸中的表达水平最高。

▼ 基因结构

Bonifati et al.（2003）报道DJ1基因包含8个外显子，跨度24 kb。前 2 个外显子（1A 和 1B）是非编码且选择性剪接的。

▼ 测绘

Bonifati等（2003）通过基因组序列分析，将DJ1基因定位到染色体1p36。

▼ 生化特征

Wilson等人（2003）报道了DJ1蛋白的3维结构，通过X射线晶体学以1.1埃的分辨率测定。高度保守的半胱氨酸残基在人类 DJ1 同源物中具有催化作用，表现出对辐射损伤极其敏感，并且也可能受到其他形式的氧化修饰。该结构表明，帕金森病相关突变L166P（602533.0002）导致的功能丧失是由于二聚体界面的不稳定所致。总而言之，人类 DJ1 的晶体结构加上其他观察结果表明该蛋白质可能参与细胞氧化应激反应和神经退行性疾病的一般病因学。Cookson（2003）评论道。

Macedo et al.（2003）证明DJ1蛋白在生理条件下形成二聚体结构。相反，与野生型相比，L166P 突变蛋白在凝胶过滤测定中显示出不同的洗脱曲线，表明 L166P 可能形成更高阶的蛋白质结构。在携带纯合突变的帕金森病患者的淋巴母细胞中，与野生型蛋白相比，突变蛋白的水平非常低。转染实验表明突变蛋白被快速降解。Macedo et al.（2003）提出L166P突变蛋白的快速更新和结构变化可能在疾病发病机制中至关重要。

Chen等人（2010）报道DJ1是作为潜在蛋白酶原合成的，具有低内在蛋白水解活性。DJ1 蛋白酶原通过去除其 C 末端的 15 个氨基酸肽而被激活。活化的 DJ1 作为半胱氨酸蛋白酶发挥作用，以 cys106 和 his126 作为催化二联体。多巴胺能细胞中的内源性 DJ1 在轻度氧化应激反应下发生 C 末端裂解，表明 DJ1 蛋白酶激活以氧化还原依赖性方式发生。此外，具有激活蛋白酶功能的 DJ1 C 末端裂解形式表现出增强的细胞保护作用，对抗氧化应激诱导的细胞凋亡。C106A 和 H126A 突变消除了 DJ1 的细胞保护作用。Chen et al.（2010）提出DJ1蛋白酶在细胞防御氧化应激中的作用。

▼ 基因功能

Nagakubo等（1997）发现DJ1基因在NIH 3T3细胞中转化能力较弱，但与HRAS（190020）或MYC（190080）共转染可协同增强DJ1的转化能力。

Takahashi et al.（2001）表明DJ1与核雄激素受体（AR；AR；PIASx-α）调节剂PIASx-α（603567）强烈结合。313700），并与 PIASx-α 共定位于猴 Cos-I 细胞的细胞核中。虽然 PIASx 将 AR 转录活性抑制至原始水平的 40%（用雄激素反应元件荧光素酶报告基因测量），但添加 DJ1 消除了这种抑制。此外，DJ1 与 PIASx 的 AR 相互作用结构域结合，表明 DJ1 通过吸收 PIASx 并干扰其与 AR 的结合来拮抗 PIASx 功能。Takahashi et al.（2001）的结论是，在体细胞中，DJ1作为AR的正调节因子发挥作用。

Rizzu et al.（2004）提出的证据表明DJ1共定位于病理性tau蛋白的一个子集中（MAPT；157140）包含在称为tau蛋白病的多种神经退行性疾病中，并且DJ1的溶解度随着其在这些包含物中的聚集而改变。

Moore等人（2005）表明DJ1的致病突变形式与E3泛素连接酶parkin（602544）特异性但有差异地相关。化学交联显示致病性 DJ1 突变体表现出同二聚体形成受损，表明 Parkin 可能与单体 DJ1 结合。Parkin未能特异性泛素化并增强L166P（602533.0002）和M26I（602533.0003）突变体DJ1的降解，而是促进其在培养细胞中的稳定性。氧化应激也促进了DJ1和parkin之间的相互作用，但这并没有导致DJ1的泛素化或降解。散发性 PD/DLB 脑中不溶性部分中的 DJ1 水平升高，但 Parkin 连锁常染色体隐性遗传青少年发病 PD 脑中不溶性部分中 DJ1 水平降低。作者提出，DJ1 和 Parkin 可能在多个水平上通过共同的分子途径相连。

Xu等（2005）在人多巴胺能神经元细胞中发现与DJ1主要相互作用的蛋白是NRB54（NONO；300084）和PSF（SFPQ；605119），它们是转录和RNA代谢的多功能调节因子。PD 相关 DJ1 突变体表现出核分布减少和线粒体定位增加，导致与共激活子 NRB54 和阻遏子 PSF 的共定位减少。与 DJ1 突变体不同，野生型 DJ1 抑制 PSF 的转录沉默活性，并且 PSF 诱导神经元凋亡，野生型 DJ1 可以逆转这种情况，PD 相关 DJ1 突变体可以在较小程度上逆转这种情况。RNAi 敲低 DJ1 使细胞对 PSF 诱导的细胞凋亡敏感。DJ1和NRB54均能阻断氧化应激和突变α-突触核蛋白（SNCA; 163890）诱导的细胞死亡。研究结果表明，DJ1 是一种神经保护性转录共激活因子，可能与 NRB54 和 PSF 协同作用，调节神经保护性遗传程序的表达。Xu et al.（2005）得出结论，损害转录共激活子功能的DJ1突变会使多巴胺能神经元容易凋亡，并可能导致帕金森病的发病机制（168600）。

Junn et al.（2005）发现DJ1在人多巴胺能神经母细胞瘤细胞系中的过度表达可以对氧化应激诱导的细胞死亡提供适度的保护。过表达的DJ1与死亡蛋白DAXX（603186）相互作用提供了更强大的细胞保护作用。DJ1 将 DAXX 隔离在细胞核中并阻止其转位至细胞质，而 DAXX 通常会激活其效应激酶 ASK1（MAP3K5；602448），触发死亡途径。携带 L166P 突变的 DJ1 不与 DAXX 相互作用，并且无法保护细胞免受氧化损伤或 DAXX/ASK1 诱导的细胞凋亡。

Meulener et al.（2006）发现，人类DJ1可以使缺乏DJ1b（DJ1的果蝇同源物）的果蝇免受氧化损伤，并且保守的半胱氨酸（cys104，类似于人类cys106）对于体内抗氧化功能至关重要。SDS-PAGE 分析表明，在果蝇、小鼠和人类中，DJ1 修饰随着年龄的增长而增加。特别是，观察到活性较低的酸性 DJ1 同工型增加。在氧化损伤后，老年果蝇中 Dj1b 的修饰显着增加，并且老年果蝇更容易受到氧化应激。Meulener et al.（2006）得出结论，年龄和氧化应激的危险因素可能调节DJ1蛋白活性，可能导致帕金森病。

Clements等人（2006）利用小干扰RNA（siRNA）破坏人非小细胞肺癌细胞系中DJ1的表达，发现DJ1是多个基因表达所必需的，包括NRF2（NFE2L2；600492）调控的抗氧化酶NQO1（125860）。没有 DJ1，NRF2 蛋白不稳定，转录反应在基础和诱导后均下降。DJ1 通过影响 NRF2 与 KEAP1（606016）的结合来稳定 NRF2，KEAP1（606016）是一种促进 NRF2 泛素化和降解的抑制剂蛋白。

在人多巴胺能细胞中，Tang等人（2006）证明野生型DJ1和PINK1（608309）（其中突变导致PARK6（605909））能够共免疫沉淀并功能性相互作用，以保护细胞免受有毒氧化MPP诱导的细胞死亡。两种蛋白质的过度表达会产生协同保护作用，并且与单独的突变蛋白质相比，两种蛋白质的突变都会导致细胞死亡增加，这表明存在共同的机制。有证据还表明 DJ1 有助于稳定 PINK1。

Xiong等（2009）证明parkin、PINK1和DJ1在人原代神经元中相互作用并形成约200kD的功能性泛素E3连接酶复合物。PINK1 被证明可以增加 Parkin 的活性，而 Parkin 通过泛素-花生体系统自行降解。致病性PINK1（G309D；608309.0001）不促进转染细胞中parkin或parkin底物synphilin-1（603779）的泛素化和降解。DJ1 的表达增加了 PINK1 的表达，可能起到了稳定剂的作用。Parkin 底物的过度表达或热休克处理导致 Parkin 在 Pink1 或 Dj1 缺陷的小鼠细胞中积聚，而致病性 Parkin 突变导致促进 Parkin 底物降解的能力降低，所有这些都表明 E3 泛素活性降低。Xiong et al.（2009）提出，该复合物促进未折叠或错误折叠蛋白质（包括parkin）的降解，并且该复合物活性的破坏导致异常蛋白质的积累并增加对氧化应激的敏感性，这对神经元有毒。并可能导致帕金森病。

Zucchelli et al.（2010）发现TRAF6结合了错误折叠的突变体DJ1（PARK7；602533）和SNCA（163890），并且这两种蛋白都是体内TRAF6连接酶活性的底物。与传统的 lys63（K63）组装不同，TRAF6 促进了与共享 K6、K27 和 K29 介导的泛素化的两个 PD 靶标的非典型泛素连接形成。TRAF6 刺激不溶性多泛素化突变体 DJ1 积累到细胞质聚集体中。在 PD 患者死后大脑中，TRAF6 蛋白与路易体中的 SNCA 共定位。作者提出了 TRAF6 和非典型泛素化在 PD 发病机制中的新作用。

Irrcher 等人（2010）使用 Dj1 -/- 小鼠细胞、DJ1 连接的 PD 患者淋巴母细胞和 DJ1 敲低人类细胞系以及适当的对照，表明 DJ1 的缺失会导致线粒体断裂和对氧化损伤的敏感性。活性氧（ROS）似乎在缺陷中发挥着关键作用，因为从 Dj1 -/- 动物中分离的线粒体比对照组产生更多的 ROS，并且 ROS 清除剂挽救了该表型。野生型人类parkin或PINK的表达也逆转了异常的线粒体表型。Dj1 -/- 小鼠细胞和 DJ1 相关的 PD 患者淋巴母细胞显示出自噬升高的证据，但线粒体自噬没有升高。

Im等人（2012）通过过表达和表达不足的研究发现，DJ1通过诱导硫氧还蛋白（TRX1；TRX1；TRX1）的表达来保护HeLa细胞和人神经母细胞瘤细胞系免受氧化应激。187700），一种重要的抗氧化酶。对 Dj1 缺失小鼠的研究证实了这一发现。DJ1增加NRF2的蛋白表达和核积累，并增强NRF2与TRX1启动子中的抗氧化反应元件（ARE）的结合。DJ1还增强H2O2诱导的AKT激活（见164730），这种作用取决于TRX1的存在。

Ottolini et al.（2013）发现DJ1在内质网（ER）线粒体相关膜上表达，DJ1维持线粒体形态并影响受刺激的HeLa细胞中线粒体Ca（2+）瞬变。DJ1的敲除导致线粒体断裂并减少刺激后线粒体从内质网摄取Ca(2+)。相反，DJ1的过度表达通过增加内质网线粒体通讯而增强刺激诱导的线粒体Ca（2+）瞬变。HeLa细胞中p53（191170）的过表达会损害线粒体在刺激后积累Ca（2+）的能力，破坏线粒体形态并减少线粒体与ER接触位点。DJ1 过度表达可阻止 p53 效应并重建 ER 线粒体接触。p53对线粒体的作用不需要p53的转录调节功能。DJ1 对线粒体的拯救与 p53 降解的增强有关，但不需要 DJ1 上调或 DJ1 激酶活性。线粒体丰富蛋白mitofusin-2（MFN2；608507）也逆转了p53对线粒体的影响。Ottolini et al.（2013）得出结论，DJ1在内质网与线粒体偶联中具有直接作用，对于维持线粒体结构和功能至关重要。

Bjorkblom 等人（2013）发现重组人 DJ1 结合铜、汞，以及更弱的锰，但不结合其他测试的离子。Dj1 还保护小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）免受铜和汞诱导的细胞毒性。将 MEF 暴露于无毒浓度的多巴胺以及铜或汞，几乎立即导致细胞内氧化急剧激增。Dj1 -/- MEF 中的氧化反应加剧。

Richarme et al.（2017）发现DJ1及其细菌同源物Hsp31、YhbO和YajL可以修复甲基乙二醛和乙二醛糖化核苷酸和核酸。DJ1 耗尽的细胞显示出糖化 DNA、DNA 链断裂和磷酸化 p53 水平升高。去糖酶缺陷的细菌突变体表现出糖化 DNA 和 RNA 水平增加，并表现出强烈的突变体表型。因此，Richarme等人（2017）得出结论，DJ1及其原核同源物构成了一个主要的核苷酸修复系统，他们将其命名为鸟嘌呤糖基化修复。

▼ 分子遗传学

来自荷兰和意大利基因隔离社区的 2 个近亲家庭患有常染色体隐性遗传早发性帕金森病（PARK7；606324），Bonifati et al.（2003）鉴定了DJ1基因中与该疾病共分离的2个突变（602533.0001和602533.0002）。

Abou-Sleiman等人（2003）在185名无关的早发性帕金森病患者中鉴定出2名DJ1基因突变的患者（602533.0003-602533.0004）；一种是纯合子，另一种是杂合子。此外，在DJ1基因中发现了多个变异，这可能代表多态性。作者估计，早发性帕金森病中 DJ1 突变的频率非常低，约为 1%。在一组晚发散发性帕金森病病例中未发现 DJ1 基因突变。

Takahashi-Niki等（2004）在一系列体外研究中发现突变型DJ1蛋白M26I（602533.0003）、D149A（602533.0004）和L166P（602533.0002）与野生型DJ1形成异二聚体。突变蛋白M26I和L166P不稳定，会被蛋白酶体系统降解。表达突变型 M26I 和 L166P 蛋白的细胞系表现出消除外源过氧化氢的能力降低，表明对氧化应激的敏感性增加。相反，与野生型相比，突变型D149A蛋白表现出更高的稳定性，并且表达突变型D149A的细胞能够抵抗过氧化氢诱导的细胞死亡。

张等人（2005）生成了稳定转染野生型或突变型（例如，M26I、L166P 和 D149A）DJ1 构建体的人神经母细胞瘤细胞，并进行了线粒体分级和共焦共定位成像研究。与野生型和其他突变体相比，L166P突变体表现出大大降低的蛋白质水平。然而，致病性突变并没有改变 DJ1 在线粒体中的分布。张等人（2005）得出结论，DJ1是一种线粒体整合蛋白，可能在调节线粒体生理学中具有重要功能。

▼ 动物模型

Kim等人（2005）发现，Dj1基因定向缺失的小鼠发育正常，黑质中的多巴胺能神经元数量正常，并且在13个月大时没有表现出异常的粗大运动行为。体外研究表明，与对照细胞相比，Dj1 缺失小鼠的初级皮质神经元对氧化应激的敏感性增加。在用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）攻击后，与对照小鼠相比，Dj1缺失小鼠的总活动显着下降，纹状体多巴胺能神经元损失更大。在细胞培养物或 Dj1 缺失小鼠中恢复 Dj1 表达会产生保护作用。此外，接受腺病毒递送 Dj1 的野生型小鼠对 MPTP 诱导的神经元损伤表现出一定的抵抗力。Kim等人（2005）得出结论，Dj1可以防止神经元氧化应激，并且虽然单独失去Dj1可能不足以产生帕金森症，但当受到挑战时，它可能会导致对多巴胺能损伤的超敏反应。

在体外和体内，Aleyasin 等人（2007）发现，与对照组相比，Dj1 缺失小鼠明显更容易受到谷氨酸诱导的神经元兴奋性毒性的影响。Dj1 的表达提供了保护。进一步的研究表明，氧化敏感的 cys106 残基对于保护神经元免受兴奋性毒性至关重要。Dj1 表达降低了体内中风损伤后氧化应激标志物，表明 Dj1 通过减轻氧化应激发挥保护作用。Aleyasin et al.（2007）提出Dj1可能在帕金森病以外的其他神经病理学疾病中也很重要，并指出了不同神经病理学之间的共性。

Andres-Mateos等（2007）发现，与野生型小鼠相比，定向删除Dj1外显子2和3的小鼠纹状体多巴胺能系统没有明显变化。然而，从突变小鼠体内分离的线粒体中，过氧化氢含量增加了 2 倍，并且与线粒体乌头酸酶（ACO2；100850）。年长突变小鼠线粒体超氧化物歧化酶（SOD1；147450）和谷胱甘肽过氧化物酶活性（参见例如GPX1；138320）。功能研究和质谱分析表明，DJ1 是一种非典型的过氧化还原蛋白样过氧化物酶，可通过氧化 cys106 清除过氧化氢。

Guzman 等人（2010）使用表达针对线粒体基质的绿色荧光蛋白氧化还原敏感变体的转基因小鼠表明，在正常自主起搏过程中质膜 L 型钙通道的参与产生了特异性的氧化应激易受影响的黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元。氧化应激参与防御，诱导短暂的、轻微的线粒体去极化或解偶联。轻度解偶联不受亲环蛋白D（601753）（渗透性转换孔的组成部分）缺失的影响，但受到克隆解偶联蛋白拮抗剂京尼平和嘌呤核苷酸的减弱。敲除DJ1下调2个解偶联蛋白UCP4（SLC25A27）和UCP5（SLC25A14）的表达；300242），钙诱导的解偶联受损，基质蛋白氧化增加，特别是在 SNc 多巴胺能神经元中。由于批准用于人类的药物可以拮抗钙通过 L 型通道的进入，Guzman 等人（2010）提出，他们的结果为特发性和家族性帕金森病提供了一种新的神经保护策略（168600）。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 帕金森病 7，常染色体隐性早发

PARK7，14-KB DEL

荷兰一个近亲家庭患有早发性帕金森病（PARK7；Bonifati et al.（2003）在 DJ1 基因中发现了一个 14 kb 的纯合性缺失（见 606324），该缺失删除了开放解读码组起始上游序列的 1 至 5 号外显子和 4 kb 序列。该缺失显示 4 个受影响的家庭成员与该疾病​​共分离，并且在荷兰人口的 1,220 多个染色体中不存在。

Irrcher et al.（2010）表明，DJ1 中的这种缺失突变导致线粒体碎片化和自噬标记物升高。

.0002 帕金森病 7，常染色体隐性早发

PARK7、LEU166PRO

意大利一个近亲家庭患有常染色体隐性遗传早发性帕金森病（PARK7; 606324），Bonifati et al.（2003）在DJ1基因中鉴定出纯合的497T-C转变，导致蛋白质中leu166到pro的取代（L166P）。该突变在 3 个受影响的同胞中显示出与该疾病的共分离，并且在意大利人群的 320 个染色体中不存在。预测突变的分子模型会破坏蛋白质末端螺旋的稳定性。

Irrcher et al.（2010）表明DJ1中的L166P突变导致线粒体碎片和自噬标记物升高。

Im et al.（2012）发现，L166P 取代的 DJ1 无法诱导 TRX1（187700）表达或保护转染的 HeLa 细胞免受 H2O2 诱导的细胞毒性。野生型而非突变型 DJ1 介导 H2O2 诱导的 DJ1 依赖性表达和 NRF2（600492）的核转位，并增强 NRF2 向 TRX1 启动子区域抗氧化反应元件的募集。

.0003 帕金森病 7，常染色体隐性早发

PARK7、MET26ILE

在一名患有早发性帕金森病的德系犹太人身上（606324），Abou-Sleiman 等人（2003）在 DJ1 基因的外显子 2 中发现了一个纯合的 A 到 G 的变化，导致了 met26 到 ile（ M26I）替代。超过 1,000 个对照染色体中不存在该突变。

Im et al.（2012）发现，M26I 取代的 DJ1 无法诱导 TRX1（187700）表达或保护转染的 HeLa 细胞免受 H2O2 诱导的细胞毒性。野生型而非突变型 DJ1 介导 H2O2 诱导的 DJ1 依赖性表达和 NRF2（600492）的核转位，并增强 NRF2 向 TRX1 启动子区域抗氧化反应元件的募集。

.0004 帕金森病 7，常染色体隐性早发

公园7，ASP149ALA

Abou-Sleiman 等人（2003）在一名患有早发性帕金森病的加勒比非洲裔患者（606324）中发现了 DJ1 基因外显子 4 的杂合突变，导致 asp149 替换为 ala（D149A）。在测试的 750 个白人、160 个阿什肯纳兹人或 40 个非洲裔加勒比染色体中没有发现这种突变，这表明它具有致病性，但作者指出，他们没有在该患者的 DJ1 基因中发现第二个突变。

Bjorkblom et al.（2013）发现，D149A 取代的 DJ1 与铜的结合亲和力比野生型 DJ1 更高。突变体 DJ1 还结合了汞。然而，与野生型 DJ1 相比，突变体 Dj1 缺乏保护小鼠胚胎成纤维细胞免受铜和汞诱导的细胞毒性的能力。

.0005 帕金森病 7，常染色体隐性早发

公园7，GLU64ASP

Hering等人（2004）通过分析104名早发性帕金森病患者（606324）的DJ1基因，在1名土耳其患者中发现了纯合的192G-C颠换，导致glu64-to-asp（E64D）取代。祖先。在先证者中，多巴胺摄取转运蛋白（DAT；PET 扫描发现纹状体中存在 126455）结合，表明突触前多巴胺能传入神经严重丧失。先证者的妹妹也是 E64D 纯合子，在临床上未受影响，但与临床上未受影响的兄弟（E64D 杂合子）相比，多巴胺摄取减少。Hering et al.（2004）通过晶体学证明E64D突变不会改变DJ1蛋白的结构；然而，他们观察到当突变蛋白在 HEK293 或 COS-7 细胞中过度表达时，其水平有下降的趋势。通过免疫细胞化学分析，约 5% 的表达 E64D 的细胞和高达 80% 的表达 L166P 突变（602533.0002）的细胞显示出突变型 DJ1 蛋白主要位于核内，而过表达的 HEK293 细胞中的细胞核和细胞质染色均一。野生型 DJ1。

.0006 帕金森病 7，常染色体隐性早发

PARK7、GLU163LYS 和 18-BP DUP

Annesi等人（2005）在意大利南部一个患有早发性帕金森病的近亲家庭的3名受影响的同胞中（606324）发现了DJ1基因突变的双重纯合性。一个是外显子7中的3385G-A转换，导致glu163-to-lys（E163K）取代，另一个是启动子区域的18-bp重复（168-185dup）。发病年龄分别为 36 岁、35 岁和 24 岁。1 名同胞患有严重的肌萎缩侧索硬化症和认知障碍，另外 2 名同胞有明显的帕金森病和行为异常。

.0007 帕金森病，常染色体隐性早发，双基因，PINK1/DJ1

PARK7、ALA39SER

在 2 名患有早发性帕金森病的中国同胞中（见 605909），Tang 等人（2006）鉴定了 2 个不同基因中 2 个突变的复合杂合性：DJ1 基因外显子 3 中的 115G-T 颠换导致了 ala39-蛋白质第三个β-折叠中的to-ser（A39S）替换，以及PINK1基因的预测激酶结构域中的P399L突变（608309.0014）。DJ1和PINK1突变分别在240个和568个对照染色体中未观察到，并且均位于高度保守的残基中。研究结果与帕金森病的双基因遗传一致。一名 42 岁未受影响的家庭成员也携带这两种突变，表明外显率不完全。免疫共沉淀研究表明野生型和突变体 PINK1 均与野生型和突变体 DJ1 相互作用。野生型 DJ1 的表达增加了突变型和野生型 PINK1 的稳态水平，但突变型 DJ1 降低了突变型和野生型 PINK1 的稳态水平，表明野生型 DJ1 可以增强 PINK1 的稳定性。与对照细胞相比，表达突变体 PINK1 或 DJ1 的人神经母细胞瘤细胞在受到 MPP 氧化挑战后表现出活力降低，表明这两种蛋白都可以防止细胞应激。两种野生型蛋白的共表达导致细胞针对 MPP 诱导的应激的活力协同增加。此外，与单独使用任一突变体相比，两种突变体蛋白的共表达显着增加了细胞死亡的易感性。这些发现表明 DJ1 和 PINK1 协同发挥作用。