国产 PD1 信迪利单抗联合IBI305在不可切除肝细胞癌的疗效评价

近日《Lancet Oncology》在线发表了由复旦大学附属中山医院樊嘉院士作为通讯作者的名为 ORIENT-32 的临床研究,该项研究由 50 家临床研究中心共同参与,重点研究了国产 PD1 信迪利单抗联合贝伐单抗生物仿制药(IBI305)在中国肝癌患者的一线治疗的研究结果。

结果显示,信迪利单抗联合治疗方案在中国不可切除的 HBV 相关肝细胞癌患者的一线治疗中,显示出显著的 OS 和 PFS 获益,且安全性可接受。

背景:我国肝细胞癌负担较高,乙型肝炎病毒(HBV)感染是主要致病因素。肝细胞癌患者预后不良,临床需求未得到满足。2-3 期 ORIENT-32 研究旨在评估 sintilimab(信迪利单抗,一种 PD-1 抑制剂)加 IBI305(一种贝伐单抗生物仿制药)与索拉非尼作为不可切除的 HBV 相关肝细胞癌的一线治疗。

方法:这项随机、开放标签的 2-3 期研究在中国 50 个临床中心进行。年龄在 18 岁或以上、经组织学或细胞学诊断或临床证实为不可切除或转移性肝细胞癌、既往未接受全身治疗且东部肿瘤合作组(ECOG)体能状态为 0 或 1 的患者有资格入选。

在研究的第 2 阶段部分,患者接受静脉内 sintilimab(每 3 周 200 mg)加静脉内 IBI305(每 3 周 15 mg/kg)。在第 3 阶段,患者被随机分配(2:1)接受 sintilimab + IBI305 或索拉非尼(400 mg,每天两次口服;索拉非尼组),直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随机化是使用置换区组随机化完成的,区组大小为 6,通过交互式网络响应系统,并根据大血管浸润或肝外转移、甲胎蛋白和 ECOG 体能状态进行分层。

研究的第 2 阶段部分的主要终点是安全性,在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行评估。该研究第 3 阶段的共同主要终点是总生存期和孤立放射学审查委员会(IRRC) 根据意向治疗中实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1 版评估的 PFS。该研究注册于 ClinicalTrials.gov,NCT03794440。该研究已停止招募,并且正在进行长期结果的随访。

发现:2019 年 2 月 11 日至 2020 年 1 月 15 日期间,我们招募了 595 名患者,24 名直接参加了 2 期安全试验,571 名随机分配到 sintilimab + IBI305 组(n = 380)或索拉非尼组(n = 191)。

在试验的第 2 阶段部分,24 名患者接受了至少一剂研究药物,客观反应率为 25·0%(95% CI:9.8 – 46.7)。根据第 2 阶段部分的初步安全性和活性数据,其中 24 名患者中有 7 名(29%)发生了 3 级或更严重的治疗相关不良事件(AEs),随机化第 3 阶段部分开始。在数据截止时(2020 年 8 月 15 日),sintilimab + IBI305 组的中位随访时间为 10.0 个月(IQR 8.5-11.7),在索拉非尼组中位随访时间为 10.0 个月(8.4-11.7)。Sintilimab + IBI305 组患者的 IRRC 评估中位 PFS(4.6 个月; [95% CI:4.1-5.7])比索拉非尼组患者(2.8 个月;[95% CI:2·7-3·2])显著更长。分层风险比 HR = 0.56,95% CI:0.46 – 0.70;p<0·0001)。

在对 OS 的第一次中期分析中,sintilimab + IBI305 组显示出比索拉非尼显著更长的 OS(中位数未达到; [95% CI: 未达到 - 未达到] vs 10.4 个月 [8.5 - 未达到];HR = 0.57,95% CI: 0.43-0.75;p<0·0001)。

最常见的 3-4 级治疗后出现的 AEs 是高血压(sintilimab + IBI305 组 55/380 [14%] 名患者 vs 索拉非尼组 11/185 [6%] 名患者)和手足综合征(无 vs 22 [12%])。Sintilimab + IBI305 组 123 名(32%)患者和索拉非尼组 36 名(19%) 患者出现严重 AEs。Sintilimab + IBI305 组中有 6 名(2%) 患者发生了导致死亡的治疗相关 AEs(1 名肝功能异常患者、1 名肝功能衰竭和胃肠道出血患者、1 名间质性肺病患者、1 名肝功能衰竭和高钾血症患者,1 例上消化道出血患者,1 例肠扭转患者);索拉非尼组 2 例(1%)患者(1 例胃肠道出血患者,1 例不明原因死亡患者)。

结论:在中国不可切除的 HBV 相关肝细胞癌患者的一线治疗中,Sintilimab + IBI305 与索拉非尼相比显示出显著的 OS 和 PFS 获益,且安全性可接受。这种联合方案可为此类患者提供一种新的治疗选择。