细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂已被FDA批准联合内分泌药物用于晚期/转移性HR+/Her2-乳腺癌患者的治疗,那么对于早期乳腺癌患者,尤其是具有高复发风险的淋巴结阳性HR+/HER2-患者,CDK4/6抑制剂是否也能进一步改善预后呢?近日发表于Cancer 的综述文章[1]详细回顾分析了CDK4/6抑制剂用于乳腺癌辅助治疗的三个关键性研究,并指出阿贝西利可以根据患者分期和复发风险等因素,以及每个国家医疗环境实际情况酌情予以使用,此外探索有效的生物标志物精确识别能从CDK4/6抑制剂治疗获益的患者人群也至关重要。

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乳腺癌已跃居全球恶性肿瘤发病率之首,其中性激素受体(HR)阳性乳腺癌是占比最高的病理类型[2]。对于此类患者,内分泌药物一直是治疗的重要基石,而一些新型药物的问世进一步改善了HR阳性乳腺癌患者的预后。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂是近年来的明星药物,这类药物对HR+/HER2-乳腺癌患者表现出了突破性疗效,目前诸如阿贝西利(Abemaciclib)[3]、哌柏西利(Palbociclib)[4]和瑞博西林(Ribociclib)[5]等CDK4/6抑制剂已经被美国FDA批准可联合内分泌药物用于晚期/转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗。

CDK4/6抑制剂类药物的获批基于几个关键性研究。在大型III期随机对照研究中,哌柏西利联合来曲唑相较于来曲唑单药显著延长了晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的无疾病进展生存期(PFS 24个月vs. 14个月)。在MONALEESA-2和MONARCH-3研究中瑞博西林和阿贝西利均表现出了显著延长晚期HR+/HER2-乳腺癌患者PFS的优势,且MONARCH-3研究还纳入了部分一线内分泌治疗进展的患者。CDK4/6抑制剂对于晚期/转移性HR+/HER2-乳腺癌患的疗效已毋庸置疑,那么对于早期乳腺癌患者,尤其是具有高复发风险的淋巴结阳性HR+/HER2-患者,CDK4/6抑制剂是否也能进一步改善预后?

关键性临床试验回顾

Monarch E研究:该临床试验将患者分为2个队列,队列1患者的临床病理危险因素为:ALN≥4枚,或ALN 1~3枚且为组织学3级和/或肿瘤≥5cm;队列2为:ALN 1~3枚且Ki-67≥20%(非G3、非≥5cm)。5637例符合条件的患者(约60%的患者阳性淋巴结数≥4)在术后16个月内随机接受了标准内分泌或内分泌+阿贝西利治疗并持续2年,主要终点是无侵袭性疾病生存期(IDFS),次要终点是Ki-67高表达组群的IDFS、无远处复发生存期(DRFS)、总生存期(OS)和安全性,并根据患者既往是否接受过化疗、绝经等因素进行分层分析。

随访期内共观察到323例IDFS事件,阿贝西利在2年IDFS这一指标上表现了3.5%的绝对获益(92.2% vs 88.7%;HR=0.75;P = 0.01),在预设的亚组分析中,所有亚组内的不同分层间的IDFS风险无显著差异。在2年 DRFS 上阿贝西利也表现出了显著优势(93.6% vs 90.3%;HR=0.72;P= 0.01)。阿贝西利对于N2及既往接受过化疗的患者也带来了显著的生存获益。有趣的是在Ki-67 ≥20%的意向治疗人群(ITT)绝对获益更高,其2年IDFS率和对照组分别为91.6%和87%,其绝对受益为4.5%(HR=0.69;P = 0.0111),队列1的2年IDFS绝对改善优势率为5.2%(分别为91% vs 86%)。阿贝西利最常见的不良反应为腹泻,28%的患者早期停用了阿贝西利,其中17%因为不良反应停药,50%的停药事件发生在治疗前5个月内。

PALLAS研究:该研究最终纳入5600例符合条件的II~III期HR+/HER2-高危乳腺癌患者,并将其随机分配至内分泌治疗组以及哌柏西利+内分泌联合治疗组持续2年,研究主要终点为IDFS,次要终点为DRFS、2年OS率和安全性。并根据肿瘤分期、化疗与否、年龄等因素进行分层分析。其中18%的患者为IIA期,三分之一为IIB期,近50%为III期疾病。约50%的患者ALN为1~3个,40%的患者ALN≥4,13%的患者ALN=0。随访期间观察到351例IDFS事件,经过调整的二次分析表明两组的3年IDFS率均为88%(HR=0.93;P =0.51), 哌柏西利+内分泌组DRFS率为89%,标准内分泌组则为91%(HR=1.00;P=0.9997),所有的亚组分析也未见哌柏西利表现出显著生存获益。联合治疗组最常见的不良反应为中性粒细胞减少,约60%的患者经历3级以上中性粒细胞减少事件,联合组只有32%的完成坚持完成了2年的治疗,42%的患者早期停药。

PENELOPE-B研究:该研究评估了新辅助化疗后仍残余侵袭性病灶的高复发风险HR+/HER2-乳腺癌患者术后使用哌柏西利联合内分泌治疗的疗效和安全性。研究纳入了1250例经过肿瘤状态和肿瘤分级(CPS+EG)评分为高复发风险(≥3分)或ALN评分≥2的HR+/HER2-乳腺癌患者,在接受新辅助化疗和手术后这些患者随机予以标准内分泌药物联合安慰剂或者哌柏西利治疗,安慰剂和哌柏西利每28天为一个周期,共13个周期。主要终点为IDFS,次要终点包括DRFS、OS率、安全性等,并根据患者的淋巴结转移评分,年龄,Ki-67表达情况、CPS-EG评分等因素进行分层分析。入组患者中位年龄为49岁,新辅助化疗后50%的患者ALN≥4,60%的患者肿瘤分期为T2-T3,25%的患者ki-67高表达(≥15%),60%的患者CPS-EG评分≥3分。在为期43个月的中位随访时间内,第2年和第3年的IDFS率哌柏西利组暂时表现出生存优势,有4.3%和3.5%的获益,但是两组的4年IDFS率分别为73%和72%(HR=0.93;P =0 .525)。经过分层因素分析哌柏西利也没有较安慰剂表现出明显优势,次要终点也没有统计学差异。两组的4年OS率分别为90%和87%(HR=0.87;P =0.42)。哌柏西利组的3级以上不良事件发生率为80%,主要以血液学毒性为主,约20%的患者停药。

研究异同

这三个试验都是针对CDK4/6抑制剂用于HR+/Her2-乳腺癌术后辅助治疗的研究,虽然试验设计有许多相似之处,但是研究之间的几个重要差异或许可以解释其截然不同的结果。首先Monarch E研究相较于PENELOPE-B研究的纳入患者样本量更多,且Monarch E研究使用的是阿贝西利而非哌柏西利,而阿贝西利相较于哌柏西利和瑞博西林具有更强的抑制作用,且还能覆盖CDK9的活性,这是其他两种CDK抑制剂所不具备的优势。阿贝西利的中性粒细胞减少发生率明显更低,这也大大提高了患者的用药依从性减少了治疗中断。

在MONALEESA-2和MONARCH-3等研究中三种CDK4/6抑制剂在延长PFS方面显示出了较为一致的风险比,然而目前最新的数据表明一线使用阿贝西利相较于哌柏西利还能改善转移性患者的OS,这也提示不同CDK4/6抑制剂的差异会随着时间推移而逐渐凸显。Monarch E和PALLAS CDK4/6抑制剂的使用时间为2年,而PENELOPE-B研究中仅仅为1年,这也可能是造成结果差异的原因之一。此外Monarch E和PALLAS研究均使用使用病理分期来确定高危状态,而PENELOPE-B研究则根据CPS-EG评分来划分复发风险高低。显然PENELOPE-B研究入组的患者总体复发风险更高,有可能该研究患者入组时已经出现转移只是未能发现。

在这三个试验中患者的依从性有明显差异,这直接导致用药的剂量和时间不同,Monarch E研究有28%的患者停药,72%的患者完成了2年的治疗。PENELOPE-B研究停药率为20%,完成率为80%,PALLAS研究停药率高达42%,只有不到三分之一的患者完成了2年的治疗,这可能也是PALLAS哌柏西利失利的原因之一。然而,PENELOPE-B研究中患者对哌柏西利的依从性要高得多,尽管治疗时间更短,但也未能达到研究终点。最后一个重要的差异是随访时间,Monarch E中位随访时间为19个月,阿贝西利在后续随访中持续表现出临床获益。PENELOPE-B研究随访时间最长,达到了43个月,哌柏西利的2年和3年IDFS率表现出了明显优势,但其4年IDFS率表现失利。PALLAS研究在24个月的随访中两组的评估指标未见统计学差异(表1、表2显示了三个研究的IDFS数据和主要的异同)。综上所述,密切关注Monarch E的研究结果,综合考虑阿贝西利的不良反应和经济因素为患者制定合理的治疗策略很有必要。

表1 三个研究IDFS数据

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表2 三个研究的主要异同

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筛选阿贝西利辅助治疗获益人群

迄今为止除了雌激素受体之外尚还没有明确的生物标记物可以预测CDK抑制剂的治疗获益。部分研究表明磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)、RB1突变、细胞周期蛋白 D1 (CCND1)扩增和cyclin E1 (CCNE1)过表达等可能作为潜在标志物,但是尚缺乏临床数据。循环肿瘤DNA与PI3KCA/ESR1突变也显示出一定潜力,但检测的敏感性限制了其临床应用,需要进一步的研究予以验证。根据Monarch E研究数据,符合其入组标准的高复发风险HR+/HER2-患者可考虑使用阿贝西利,然而如何界定复发风险也是一大难题。Monarch E研究中Ki-67高表达(>20%)的患者有更多的临床获益,提示阿贝西利对于luminal B型乳腺癌患者可能更有利。基于Monarch E的结果,N1和Ki-67高表达的患者使用阿贝西利较为合理,未来若能通过基因组学手段明确高复发人群将更有利于获益人群的精准识别。

另一个关键性问题是CDK4/6抑制剂辅助治疗的最佳介入时机。因为50%的HR+乳腺癌术后复发是在5年以后才出现,因此长疗程或者后期给予CDK4/6抑制剂治疗似乎更为合理。总的来说,CDK4/6抑制剂显著改善了晚期/转移性HR+/HER2-乳腺癌患者生存时间,但在辅助治疗的临床实验中表现不一。在尚未得到FDA批准和指南推荐的情况下,根据Monarch E的研究结果,阿贝西利可以根据患者分期和复发风险等因素,以及每个国家医疗环境实际情况酌情予以使用,此外探索有效的生物标志物精确识别能从CDK4/6抑制剂治疗获益的患者人群也至关重要。

参考文献

1、Ajay Dhakal,et. al, Adjuvant Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: One Monarch to Rule Them All?;[J]Cancer,2021,May28.doi:10.1002/cncr.33650. Online ahead of print.

2、Hyuna Sung et. al,Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]CA Cancer J Clin. 2021,71(3):209-249.

3、https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-certain-advanced-or-metastatic-breast-cancers

4、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/palbociclib-ibrance

5、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-ribociclib-indication-hr-positive-her2-negative-advanced-or-metastatic-breast-cancer

标签: 乳腺癌, CDK4/6

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