新一代CD38单抗Isatuximab首次亮相 成为MM治疗新选择

2020年11月7日,第三届进博会在上海拉开序幕。此次进博会,各类创新药聚集,成为中国医药创新的缩影。进博会期间,全新一代CD38单抗Isatuximab首次亮相。哈尔滨血液肿瘤研究所的马军教授,就我国多发性骨髓瘤(MM)的发病情况、治疗现状及Isatuximab的研究进展和展望进行了深入浅出的讲解,并对新药研发为MM治疗发展做出的贡献给予充分肯定。【肿瘤资讯】特此整理,详情如下。
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我国骨髓瘤的发病情况及治疗现状 

多发性骨髓瘤(MM)在血液肿瘤的发病中排名第三,为2/10万左右,每年约有1.8~2万新发患者。随着中国进入老龄化社会,我国60岁以上的人口去年已占17%,2030年将达到25%,届时MM将成为常见的疾病。欧美国家中,MM的发病率在血液肿瘤的为第二位,约为15/10万左右,因此骨髓瘤的诊疗在世界范围内仍存在很多未被满足的临床需求,未来骨髓瘤的研究将大有可为。

早期骨髓瘤的治疗选择有限,基本以化疗为主,以地塞米松联合马法兰进行治疗,患者的生存期为三年左右。目前骨髓瘤的治疗发展迅速,2018年患者的平均生存期为6年,2019年可达8.6年。我国目前药品的种类与欧美国家差距逐渐缩短,目前除了5线的核蛋白输出抑制剂和双靶点单抗在中国暂未上市外,其余药品基本均可在我国应用。接下来2021年CD38的上市、很多后线药品的上市、以及CAR-T细胞疗法的广泛应用,MM的治疗可能会与慢性病的管理相同。另外,我国MM的诊断方面也与国外水平相当,但由于我国贫富差距较大,部分县市地区的诊疗水平还有待提高。我国北上广等发达地区与美国类似,患者8年的生存率约大于50%,5年的生存率高达60%以上,但全国总体数据略差,5年生存率仅为32.6%左右。我国2030年MM治疗的目标为,总体的5年生存可以提高15%,达到52%左右,任重而道远。MM短期内暂时无法达到治愈,但如果可以作为慢性病进行管理,也是我们希望达到的目标。

我国骨髓瘤的治疗策略

早期的MM,发展至活动性MM往往平均需要约8年时间。该疾病多见于老年患者,在大于60岁以上的老年人中,约十万分之10以上可能存在MGUS的早期的浆细胞疾病表现。发展至活动期骨髓瘤,虽然暂无症状,但是已经出现无力感、低热、骨痛等症状。无症状期往往也会持续1~18个月左右,随之进展为症状期,需要开始治疗。早期骨髓瘤的治疗主要以化疗为主,考虑到化疗的副作用,MGUS的患者基本不进行早期干预。随着MM治疗的进展,目前已经可以利用非化疗药物对MGUS进行早期治疗及干预,将治疗关口提前,可能会极大地延缓MGUS疾病的进展。因此对于MGUS的患者进行早期干预,选用例如单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、抗血管生成抑制剂类的非化疗药物,对人体的副作用很小。

MM发展至不能治愈的阶段,并且出现反复复发,需要进行二线甚至是后线治疗。现在已经出现五线治疗的方案,可以看到骨髓瘤近5年发展迅速,我们称之为骨髓瘤年。虽然骨髓瘤的治疗已经发展至1~5线的疗法,但其仍然是不可治愈的疾病,如果仅达到部分缓解或出现疾病进展,患者生存期可能只有3年,所以需要进一步探索治疗方案使患者达到更深的缓解,延长患者生存。总结在MM的治疗中需要注意:1.减少过度治疗;2.把握治疗的途径和方法、掌握治疗时机;3.患者疾病复发后,如何达到再次缓解,维持无进展长期生存是MM治疗的目标。就整体治疗而言,虽然任何的治疗方案均不能改变MM复发的结局,但是患者平均生存期从18个月可以提高至10年,是MM治疗史中重要的飞跃。

Isatuximab的作用机制

CD38为骨髓瘤细胞表面特异的靶标,在骨髓瘤细胞中表达很高。CD38单抗Isatuximab作用于肿瘤细胞CD38表面受体并与之结合,可以通过直接诱导凋亡、ADCC免疫途径、细胞毒作用对肿瘤细胞进行杀伤。由于骨髓瘤是干细胞疾病,目前各类治疗药物均不能杀伤骨髓瘤起病的早期干细胞,因此难以治愈,目前主要采用造血干细胞移植来进行治疗。

Isatuximab单克隆抗体不是化疗药,它副作用小杀伤力强,并且可以使患者得到深度的缓解,并达到长期生存。并且Isatuximab与同类CD38单抗相比具有独特的优势,它对于CD38胞外酶的抑制能力非常强。骨髓瘤是一种微环境疾病,细胞的凋亡十分重要,Isatuximab是CD38单抗中唯一具有调节凋亡途径的药物;另外它还具有常规触发CDC、ADCC、ADCP的抗肿瘤途径。

CD38单抗Isatuximab开展了多项与蛋白酶体抑制剂及第2/3代抗血管生成药物联合使用的临床研究。ICARIA-MM研究,为Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松(PD)治疗复发难治性MM患者的全球、Ⅲ期临床研究。主要研究终点为PFS,次要研究终点为ORR和OS。从纳入患者的基线特征看,耐药的患者居多,包括存在抗血管生成药物耐药、蛋白酶体抑制剂耐药及多重耐药的难治患者。研究结果显示,该联合方案疗效显著,可以降低40%的疾病进展,且延长5个月的中位PFS,在复发难治MM患者中可以继续延长近半年的PFS,为桥接其它的临床治疗争取了时间。基于上述研究,美国FDA已于今年3月批准其进入临床应用,并有望在中国上市。

另外,Isatuximab联合PD的方案显著提高了患者的治疗应答,约1/3的患者获得了VGPR及更深程度的缓解。对于复发患者而言,达到分子水平的CR、MRD阴性很难,因此能达到VGPR实属不易。该研究结果显示,CR率约5%,VGPR相对较高,可达27.3%,与PD方案的对照组相比,提高了约8.5%的疗效。对照组方案疗效已经很好,再联合Isatuximab可以使疗效进一步提高近10%,达到了非常好的效果。并且该方案首次达到缓解的中位时长为1.2个月,起效较快,可以增加患者的信心,提高患者依从性。

该治疗方案与现有方案来比,显著提高疾病缓解率及复发/难治患者的生存率,降低疾病进展率,其中位PFS延长至11.5个月,相对其他方案更优。

该研究方案疗效很好,接下来应该关注其副作用如何。单克隆抗体在首次输注时均会出现输液反应,患者可能出现寒颤或休克。该研究方案的输液反应要比其它的研究结果报道更低,其3~4级输液反应的发生率仅为2.6%,低于标注的5%, 符合单克隆抗体输注的安全性要求。第2~3次输注即很少出现输液反应,后续治疗耐受性更好。该研究方案在治疗上不用做预处理,包括Dara在内的其他的单抗治疗都是需要的。

IKEMA研究是Isatuximab联合卡非佐米和地塞米松(Isa-Kd)治疗复发/难治性MM的多中心、随机、Ⅲ期临床研究。其纳入患者年龄较大,Isa-Kd与Kd组的中位年龄分别为65岁和63,并且蛋白酶体抑制剂及抗血管生成药物耐药患者居多。该联合方案疗效显著,虽然未达到中位PFS,但与对照组相比出现了显著的提高,可以降低47%的疾病进展风险。

目前微小残留病(MRD)是评价疾病缓解的重要标准,国家药监局已经制定了急性淋巴白血病和慢性髓系白血病MRD的评价标准,未来也会推出骨髓瘤MRD的评价标准。该研究结果显示,Isa-Kd的联合方案可以使MRD转阴率达到30%,ORR高达86.6%。MRD的分子生物学缓解可能与长期生存相关,该研究中MRD和最佳的ORR均表现出很好的结果,有希望转化为长期生存。

安全性方面,该药物的安全性良好,不需要进行预处理,完全符合单克隆抗体的安全性标准。未来副作用越少的药物,安全性可能越好,但副作用仍难以避免。广大医务人员,应做好相关培训工作,指导临床应用,对于药物的副作用有充分认识,合理选择,并加强患者管理。考虑到患者的安全问题,选择副作用较小、安全性良好的药物更加重要。

Isatuximab治疗方案的总结及展望

总之,包含Isatuximab的联合治疗方案,有效性值得肯定,并且安全性良好。指南提出,对于高危的SMM患者,约30%无法进行造血干细胞移植,可以推荐作为一线方案进行治疗。它与泊马度胺或其它的药物联合进行一线治疗,可能使更多的患者获益。

Isatuximab目前已经在国内完成了IMROZ一线研究的入组,主要研究终点为PFS,次要研究终点为VGPR、CR率以及MRD阴性率。该研究对于无法进行移植、高龄的患者是否可以进行CD38一线治疗进行了探索。

MM的治疗已经进入了单克隆抗体联合抗血管生成抑制、蛋白酶体抑制剂等药物的新时代。MM已经成为可以长期生存,控制和管理的慢性疾病。非常感谢CD38新药的研发,Isatuximab未来有望在中国上市,可以联合卡非佐米、来那度胺或泊马度胺治疗初治或复发/难治性MM患者,为中国的骨髓瘤患者带来新的选择和希望。